Sochob

Los investigadores han identificado un vínculo mecánico entre los niveles de zinc en humanos y el riesgo de diabetes tipo 2 y enfermedad del hígado graso. Los editores describen la investigación, publicada hoy como preimpresión revisada en eLife, como un estudio fundamental que avanza sustancialmente en nuestra comprensión del papel del zinc en el metabolismo. Los investigadores proporcionan evidencia sólida a través de su análisis genético de última generación de una gran población de participantes humanos y estudios de laboratorio integrales de un posible objetivo terapéutico para la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la diabetes tipo 2. Los resultados serán de interés tanto para los investigadores que trabajan en el metabolismo como en la biología de los oligoelementos.

Líneas de evidencia convergentes han demostrado que el zinc desempeña un papel crucial en la producción de insulina y el metabolismo de la glucosa. «Sabemos que aumentar la ingesta de zinc mejora el control de la glucosa en sangre en personas con prediabetes o diabetes tipo 2, y las personas con una mutación en una proteína transportadora de zinc clave tienen un riesgo reducido de diabetes». dice el primer autor Shek Man Chim, científico principal de Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Nueva York, EEUU. «Sin embargo, el mecanismo por el cual el zinc influye en los niveles sistémicos de glucosa en sangre y el riesgo de diabetes aún no está claro».

Para explorar el papel protector de la diabetes del zinc, Chim y sus colegas probaron mutaciones de pérdida de función a partir de datos de secuencia genética recopilados de una gran población de participantes de ascendencia europea que participaron en el estudio DiscovEHR de Regeneron Genetics Center-Geisinger Health System. Esto identificó una mutación rara que causa la pérdida de función en una proteína transportadora de zinc llamada SLC39A5, asociada con mayores niveles circulantes de zinc. Para confirmar esto, observaron cómo las mutaciones de pérdida de función en SLC39A5 se asociaban con la diabetes tipo 2 en un metaanálisis de cuatro estudios multiétnicos europeos y estadounidenses que suman más de 62.000 casos de diabetes y más de 518.000 controles sanos. Esto confirmó que los niveles circulantes de zinc en los portadores de la mutación de pérdida de función SLC39A5 eran elevados y se asociaban con un riesgo reducido de diabetes.

Habiendo identificado SLC39A5 como un vínculo clínico importante entre el zinc y la diabetes, el equipo exploró su función modificando genéticamente ratones que carecían de la proteína transportadora de zinc. Como se esperaba, estos ratones tenían niveles elevados de zinc en sangre y tejidos. Cuando el equipo alimentó a los ratones con una dieta rica en grasas y fructosa para inducir la obesidad, hubo una reducción significativa de la glucosa en ayunas en comparación con los ratones de control alimentados con la misma dieta. Se observaron resultados similares en un modelo de obesidad congénita (deficiencia del receptor de leptina). La pérdida de SLC39A5 también resultó en una reducción de la resistencia a la insulina, una característica distintiva de la diabetes en la que los tejidos no responden a las señales de insulina que intentan desencadenar la absorción de glucosa en la sangre.

Dado que la diabetes suele coincidir con la enfermedad del hígado graso no alcohólico, el equipo exploró si la pérdida de SLC39A5 también protege el hígado. Como se esperaba, los ratones que carecían de SLC39A5 tenían menos acumulación de grasa en el hígado y en marcadores sanguíneos de daño hepático. Además, los ratones que carecían de SLC39A5 pero que se alimentaban con una dieta rica en grasas y fructosa también tenían menos acumulación de grasa en el hígado y una mejor sensibilidad a la insulina en comparación con los ratones de control.

Las mejorías observadas en los hígados de ratones que carecen de SLC39A5 llevaron a los investigadores a analizar si la pérdida de SLC39A5 protege contra la progresión de la enfermedad del hígado graso no alcohólico a la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), una inflamación hepática más grave que conduce a cicatrices potencialmente irreversibles. (fibrosis). Utilizaron una dieta rica en grasas y colesterol para inducir NASH en ratones y encontraron mayores marcadores de daño hepático, peso corporal, glucosa en sangre en ayunas y fibrosis hepática. Por el contrario, los ratones que carecían de SLC39A5 tenían marcadores de daño hepático reducidos, glucosa en sangre en ayunas y mejoras en la inflamación y la fibrosis del hígado.

Una preocupación destacada por los revisores públicos fue que las diferencias observadas en las consecuencias metabólicas de la inactivación de SLC39A5 entre ratones machos y hembras seguían sin estar claras. Se deben seguir trabajando para explorar esto más a fondo, así como caracterizar más completamente el papel de SLC39A5 en la función de las células pancreáticas y la tolerancia a la glucosa. «Nuestro estudio proporciona por primera vez evidencia genética que demuestra el papel protector del zinc contra los niveles altos de azúcar en sangre y desentraña la base mecanística subyacente a este efecto», concluye el autor principal Harikiran Nistala, actualmente jefe de genómica funcional en Alkermes Inc, Waltham, EEUU. «Nuestras observaciones sugieren que bloquear SLC39A5 podría ser una posible vía terapéutica para la diabetes tipo 2 y otras indicaciones en las que la suplementación con zinc por sí sola es inadecuada».

Fuente: https://medicalxpress.com

Referencia: Chim SM, Howell K, Dronzek J, et al. Genetic inactivation of zinc transporter SLC39A5 improves liver function and hyperglycemia in obesogenic settings. eLife 2023.