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La epidemia de obesidad desafía la salud pública en el mundo desarrollado, reduciendo la calidad de vida y amenazando la salud aun cuando exige grandes inversiones en atención médica preventiva y terapéutica. El descubrimiento de medicamentos que pueden modular las vías intestino-cerebro podría ser un avance potencial en esta área, ayudando a las personas obesas a perder peso y a los diabéticos a recuperar la normalidad metabólica, al menos tan bien como la cirugía bariátrica. Un nuevo artículo en el Journal of Clinical Investigation describe medicamentos que podrían ayudar a perder peso y controlar la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2).

Introducción

Además de reducir el riesgo y la gravedad de la DMT2, se sabe desde hace tiempo que la reducción de la masa corporal en un 5-10% disminuye el riesgo de obesidad. Es evidente que la obesidad es la principal causa de la DMT2. Los métodos más comunes para lograr este resultado deseable incluyen cambios en la dieta y el estilo de vida. Sin embargo, no son lo suficientemente eficientes para mantener un peso corporal óptimo para la mayoría de las personas. Si bien han surgido varios medicamentos para el tratamiento de la DMT2, algunos de ellos, incluida la insulina, promueven el aumento de peso y antagonizan su efecto favorable sobre la salud.

Se ha recurrido a una serie de píldoras para bajar de peso y otros medicamentos para combatir la obesidad, pero tienen muchos efectos secundarios potencialmente graves. La cirugía bariátrica es más efectiva, con la pérdida de una buena cantidad de peso mantenida a lo largo de los años y la restauración de la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, es caro y arriesgada, por lo que no es ideal para muchas personas. El enfoque reciente de la investigación ha sido el uso de hormonas intestinales para reducir las anomalías metabólicas subyacentes a la DMT2 y la obesidad. Las hormonas intestinales están involucradas en la comunicación bidireccional entre el cerebro y el intestino.

Agonismo R GLP-1

Una de esas vías está mediada por el péptido intestinal péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), cuyos análogos se han estudiado con cierta profundidad por sus efectos en estas áreas. GLP-1 se produce en el intestino delgado y aumenta la liberación de insulina después de las comidas, lo que reduce los niveles de glucosa en sangre. Sin embargo, este péptido es rápidamente inactivado y destruido por una enzima proteasa dipeptidil peptidasa IV, lo que significaba que era de poca utilidad clínica. Muy pronto, se desarrolló un agonista sintético de R GLP-1 resistente a la proteasa, exenatida, basado en el afortunado descubrimiento de una forma de péptido R GLP-1 resistente a la proteasa llamada exendina-4, en el veneno del monstruo de Gila. La exenatida se produjo y obtuvo la aprobación para el tratamiento de la DMT2 en 2005. A esto le siguió la liraglutida, con una vida media más larga, aprobada para el tratamiento de la DMT2 en el 2010 y en dosis mas alta para la obesidad. Semaglutida es un agonista del receptor GLP1 (R GLP-1) que ha sido aprobado para su uso en la obesidad, provocando una pérdida de peso del 15% en ensayos clínicos y atenuando la hiperglucemia en pacientes con DMT2. Fue aprobado para su uso en DMT2 en 2017 y en obesidad el 2021.

​​Tirzepatida – una terapia de combinación

A esto le siguió recientemente la tirzepatida, un agonista dual del receptor del polipéptido inhibidor gástrico/R GLP-1 (R GIP/R GLP-1). El péptido inhibidor gástrico (GIP) aumenta la producción y liberación de insulina, y se encontró que los agonistas de R GIP en experimentos con ratones producen una reducción en el peso corporal. Más tarde, en 2013, se sintetizó un agonista dual diseñado en RGIP / RGLP-1 y se demostró que reduce los niveles de glucosa en sangre y el peso corporal en animales de experimentación. Una vez que se estableció la seguridad y la eficacia de dichos coagonistas, la tirzepatida fue el primer fármaco de este tipo aprobado para el tratamiento de la DMT2 en 2022. En pacientes obesos, provoca la pérdida de más de una quinta parte del peso corporal.

Pero, ¿Cómo logra este notable efecto? La investigación a nivel molecular muestra que el GIP actúa sobre el R GIP de las células beta del páncreas para impulsar los aumentos posprandiales de los niveles de insulina. Mientras tanto, R GIP en las células alfa pancreáticas también provoca una mayor liberación de insulina al desencadenar la secreción de glucagón. Y, por último, el propio R GLP-1 aumenta la liberación de insulina. La actividad independiente en ambos receptores puede ser la responsable de la extraordinaria eficacia de la tirzepatida. Todavía es un tema de debate, pero la R GIP en el cerebro puede ser responsable de la pérdida de peso asociada con este medicamento, específicamente en los centros hipotalámicos relacionados con la alimentación. En particular, a una dosis que no provoca la pérdida de peso, un agonista de R GIP puede impulsar las reducciones del peso corporal relacionadas con el análogo de GLP-1.

Se están investigando varios mecanismos, como el reciclaje más rápido de R GLP-1 dentro de la célula con este coagonista en comparación con un agonista de R GLP-1 puro o un espectro más amplio de aversión a comer creado por los agonistas de R GIP. Si esto último es cierto, esto explicará el aumento de la actividad en R GLP-1 sin los efectos intestinales adversos como las náuseas típicamente asociadas con los agonistas de R GLP-1. En cualquier caso, la tirzepatida proporciona una terapia combinada tanto para la DMT2 como para la obesidad, con suerte, la primera de muchas.

Perspectivas de futuro

Se están desarrollando más poliagonistas que pueden revolucionar el tratamiento médico de estas condiciones de estilo de vida y evitar las desventajas asociadas con la cirugía bariátrica. Estos incluyen aquellos que actúan como agonistas en los receptores de glucagón /R GLP-1, reduciendo la hiperglucemia inducida por la glucosa mientras conservan sus efectos metabólicos favorables. Uno de ellos es la cotadutida, que reduce el peso corporal y los niveles de glucosa en sangre a través del R GLP-1, pero previene la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) a través de la activación del receptor de glucagón.

Dichos compuestos han mostrado efectos favorables en ensayos con animales y humanos, con evidencia de pérdida de peso a largo plazo en más de un año con un fármaco. Aunque los pacientes perdieron solo un promedio del 5% del peso corporal en este punto, otros efectos del glucagón, como la lipólisis y la pérdida de apetito, así como la quema de grasa para producir calor corporal, podrían ayudar a mejorar los cambios del hígado graso. Esta es una pregunta candente hoy en día, con un número creciente de pacientes con cirrosis relacionada con NAFLD que requieren un trasplante de hígado. También se están desarrollando triagonistas que actúan en estos tres receptores para producir un efecto de mayor magnitud sobre las anomalías metabólicas. Estos se están probando en ensayos clínicos en la actualidad.

¿Cuáles son las implicaciones?

Actualmente, los agonistas de R GLP-1, incluida la tirzepatida, deben administrarse mediante inyecciones, comenzando con pequeñas dosis para minimizar los efectos secundarios desagradables o, en algunos casos, intolerables. Se están produciendo formulaciones orales para algunos medicamentos, pero su eficacia es inferior. La necesidad apremiante es de formulaciones orales potentes de fármacos de molécula pequeña que puedan actuar como poliagonistas y fármacos de acción alostérica en los receptores GIP, R GLP-1 y glucagón, entre otros. Estos deben provocar una pérdida de peso significativa y duradera y no deben causar un aumento de peso de rebote cuando se interrumpen. Sus riesgos potenciales, incluidos los cálculos biliares, la pancreatitis y el cáncer de tiroides, son graves y deben estudiarse cuidadosamente. “La rápida expansión de las herramientas moleculares para desentrañar los mecanismos básicos que subyacen al control del eje intestino-cerebro de la alimentación y el metabolismo, junto con los esfuerzos para aprovechar estas vías con la próxima generación de poliagonistas diseñados, impulsará aún más el desarrollo de la medicina de precisión para la obesidad, DMT2 y enfermedades relacionadas.”

Fuente: https://www.news-medical.net

Referencia: Bass J, Tschöp MH, Beutler LR. Dual gut hormone receptor agonists for diabetes and obesity. J Clin Invest. 2023 Feb 1;133(3):e167952.