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¿Qué determina si tenemos sobrepeso? Aparte del estilo de vida, la predisposición juega un papel, pero los genes no pueden explicar completamente la propensión heredada a acumular exceso de peso.

Un nuevo estudio de Charité—Universitätsmedizin Berlin publicado en Science Translational Medicine muestra que un tipo de formato del código de ADN en un gen que está asociado con la saciedad está implicado en un riesgo ligeramente elevado de exceso de peso corporal, al menos en las mujeres. Esta «marcación epigenética» se establece desde el principio durante la etapa embrionaria. Las personas con sobrepeso, especialmente las que tienen un sobrepeso severo, tienen un mayor riesgo de sufrir una serie de enfermedades graves, como enfermedades cardiovasculares, diabetes y cáncer. Es un problema de salud creciente. En todo el mundo, el número de personas con sobrepeso está aumentando. En la Región Europea, dos de cada tres adultos (59%) tienen sobrepeso o son obesos, según la Organización Mundial de la Salud.

Pero, ¿qué determina si las personas tendrán sobrepeso? La predisposición genética juega un papel importante, junto con el estilo de vida. La similitud del índice de masa corporal (IMC) en gemelos idénticos oscila entre el 40 y el 70%. Incluso los gemelos idénticos criados en diferentes familias todavía muestran la misma similitud significativa. Los científicos han identificado varias variantes genéticas que influyen en el peso corporal de una persona y, con él, el riesgo de desarrollar obesidad. Pero incluso tomados en conjunto, no pueden explicar la heredabilidad que se ha observado. Los investigadores comenzaron a sospechar que debe haber factores no genéticos adicionales que afectan la propensión de una persona a aumentar de peso.

El gen de la saciedad no se altera, sino que se formatea

Los investigadores dirigidos por el Prof. Peter Kühnen, Director del Departamento de Endocrinología Pediátrica de Charité, ahora han identificado uno de esos factores en su estudio reciente. Según sus hallazgos, el riesgo de las mujeres de tener sobrepeso aumenta en aproximadamente un 44% si hay una cantidad especialmente grande de grupos metilo adheridos al gen POMC (pro-opiomelanocortina), que es responsable de la sensación de saciedad. Los grupos metilo son pequeñas unidades químicas que el cuerpo usa para marcar las letras en el código del ADN para activar o desactivar genes sin modificar la secuencia de letras en el ADN. En otras palabras, el efecto es muy parecido a resaltar una sección de un texto sin volver a escribir el texto en sí. Este tipo de «formateo de ADN» se conoce como marcado epigenético.

Para su estudio, el equipo de investigadores analizó el «formato» del gen POMC en más de 1.100 personas. Encontraron más grupos metilo unidos al gen de la saciedad en mujeres obesas con un IMC de más de 35 que en mujeres con peso corporal normal. «Un aumento del 44% en el riesgo de obesidad es casi el mismo que el efecto que se ha observado también para las variantes genéticas individuales», dice Kühnen. «En comparación, los factores socioeconómicos tienen un efecto mucho más fuerte. Pueden aumentar el riesgo en un factor de dos a tres. En cuanto a por qué el efecto de metilación solo aparece en las mujeres, aún no lo sabemos».

El gen POMC se «formatea» muy temprano durante el desarrollo embrionario, como lo demostraron los investigadores al comparar los patrones de metilación en más de 15 conjuntos de gemelos idénticos y mellizos. Si bien el «formato» del gen de la saciedad fue el mismo en la mayoría de los gemelos idénticos, apenas hubo correlación en los gemelos fraternos. «Esto indica que el marcado epigenético del gen POMC se establece poco después de que el óvulo y el espermatozoide se fusionen, antes de que el óvulo fertilizado se divida en dos embriones gemelos», explica Lara Lechner, primera autora del estudio, que trabaja en el Departamento de Endocrinología Pediátrica. Esto significa que la etapa muy temprana del embarazo es crucial.

¿Qué influye en el formato?

Pero, ¿qué influye en la cantidad de metilación que sufre el gen de la saciedad y, por lo tanto, el riesgo de que una persona tenga sobrepeso? Estudios anteriores indicaron que la presencia o ausencia de ciertos nutrientes que suministran grupos metilo podría tener un efecto en los procesos epigenéticos. Estos nutrientes incluyen betaína, metionina y ácido fólico, los cuales generalmente se absorben a través de la dieta de una persona.

Un método recientemente desarrollado que involucra células madre humanas individuales permitió a los investigadores de Charité simular en el laboratorio cómo se determina el patrón de metilación durante el desarrollo embrionario y cómo lo afectan los nutrientes. «Por un lado, nuestros estudios y otros también muestran que el ácido fólico, la betaína y otros nutrientes tienen un efecto limitado en el grado de metilación», señala Kühnen. «Hemos observado que el ‘sistema de formateo del ADN’ es muy estable en general, con células que compensan las fluctuaciones menores en el suministro de nutrientes. Por otro lado, hay indicios de que la variabilidad de este ‘formato’ se desarrolla al azar. Eso significa que no es posible, al menos todavía no, influir externamente si una persona tiene más o menos metilación en la región POMC».

Los medicamentos pueden ayudar

Al menos en teoría, las mujeres que corren un riesgo elevado de desarrollar obesidad debido a la metilación del gen POMC podrían recibir medicamentos para ayudarlas a perder peso, como estudios iniciales de cuatro mujeres con obesidad severa y un hombre con este tipo exacto de «formato» de sugiere el gen de la saciedad. Los sujetos recibieron un fármaco específico que frena la sensación de hambre y que ya ha sido aprobado para tratar a pacientes obesos con una mutación del gen POMC. Dentro de los tres meses posteriores al inicio del tratamiento, los cinco pacientes experimentaron menos hambre. Perdieron un promedio de siete kilogramos, o alrededor del cinco por ciento de su peso corporal. Algunos de ellos continuaron el tratamiento y continuaron perdiendo peso. «Estos hallazgos muestran, para empezar, que un gen POMC que ha sufrido cambios epigenéticos puede, de hecho, tratarse con medicamentos», dice Kühnen. «Se necesitarán más estudios controlados de gran tamaño para demostrar si el tratamiento con este fármaco también sería efectivo durante un período más largo y, de ser así, qué tan efectivo y seguro es este tipo de tratamiento. Sin embargo, en general, un medicamento como este aún necesitaría ser solo una pieza de una estrategia de tratamiento holístico».

Fuente: https://medicalxpress.com

Referencia: Lechner L, Opitz R, Silver MJ, et al. Early-set POMC methylation variability is accompanied by increased risk for obesity and is addressable by MC4R agonist treatment. Sci Transl Med. 2023 Jul 19;15(705):eadg1659.