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El agonista del receptor de incretina en investigación pemvidutide produjo una pérdida de peso significativa y otros beneficios cardiometabólicos en un ensayo aleatorizado de fase 2, agregando un tipo diferente de “twincretina” a una combinación cada vez mayor de medicamentos para bajar de peso basados ​​en incretinas en desarrollo que también ofrecen beneficios adicionales.

La pemvidutida (Altimmune, Inc) es un agonista dual “equilibrado” de acción prolongada tanto del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) como del glucagón que se encuentra en desarrollo para el tratamiento de la obesidad y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), pero no para la diabetes tipo 2, ya que su efecto sobre la glucosa es neutro. Los datos de la fase 1 sobre el efecto hepático de pemvidutida se presentaron en 2022. Por el contrario, el agonista dual del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), tirzepatida (Mounjaro, Lilly), ha sido aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Se espera indicación de obesidad.

“Cuando se observan los resultados de cualquier agente determinado, se piensa en la obesidad como una serie de problemas. Algunos se superponen y otros no. Si bien alrededor del 20% al 25% de las personas con obesidad también tienen diabetes tipo 2, no “todo el mundo la hace. Así que los compuestos que no reducen la glucosa serán excelentes para otras personas que tienen [enfermedad del hígado graso] o hiperlipidemia. No será un compuesto para todos”, dijo Louis J. Aronne, MD, director del Centro para el Control del Peso y la Investigación Clínica Metabólica, Weill-Cornell Medical College, Nueva York. Aronne presentó los resultados de un nuevo análisis intermedio de 24 semanas de datos del ensayo de fase 2 de pemvidutida, llamado MOMENTUM, el 3 de octubre en la reunión anual de 2023 de la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD). En esa sesión se incluyeron presentaciones repetidas de datos de otro agonista dual de GLP-1-glucagón, survodutida , así como datos del “triagonista” de GLP-1-GIP-glucagón de Eli Lilly, retatrutida. Se está desarrollando retatrutida para inducir la pérdida de peso, mientras que survodutida (Boehringer Ingelheim y Zealand Pharma), al igual que pemvidutida, se está desarrollando para inducir la pérdida de peso y tratar la enfermedad del hígado graso.

Aronne añadió: “Por muy bueno que parezca [el triple agonista] retatrutida, dudo que todas las personas con obesidad en el mundo sean tratadas con él. Piense en esto como un campo, la forma en que se trata la diabetes y todos las demás enfermedades crónicas.” Cuando se le pidió que comentara, la moderadora de la sesión, Rajna Golubic, PhD, del Centro de Diabetes, Endocrinología y Metabolismo de Oxford, Oxford, Reino Unido, dijo a Medscape: “Necesitamos pensar en términos de tratamiento más allá de la pérdida de peso. Necesitamos mirar “A la persona de manera integral y en otros aspectos de la salud cardiometabólica y tratar de manera personalizada y elegir tratamientos de acuerdo a las comorbilidades que tenga la persona”. Respecto a los agonistas duales del glucagón GLP-1, incluida la pemvidutida, Golubic señaló que el agonismo del glucagón hace lo contrario de los agentes reductores de la glucosa, pero que el compuesto está “equilibrado para lograr una mayor afinidad por el receptor del GLP-1 frente al glucagón, de modo que el Los efectos beneficiosos superan el efecto sobre la glucosa, pero aún aprovecha los beneficios del glucagón en el hígado con una disminución de la grasa hepática, con efectos positivos en el corazón, efectos positivos en los riñones y otros efectos metabólicos beneficiosos”.

La pemvidutida reduce el peso, el LDL, los triglicéridos y la presión arterial

Aronne comenzó su presentación señalando que la dislipidemia, la enfermedad del hígado graso y la hipertensión son las comorbilidades más importantes de la obesidad, que ocurren en 66% a 70%, 58% a 75% y 45% a 55% de los pacientes, respectivamente, mientras que el tipo 2 la diabetes es menos común, entre el 19% y el 23%. El agonismo del receptor GLP-1 de la pemvidutida reduce el apetito, la inflamación y el vaciado gástrico, mientras que el agonismo del glucagón aumenta la lipólisis, moviliza la grasa y aumenta el gasto energético, explicó Aronne.

El ensayo MOMENTUM de fase 2 de 48 semanas asignó al azar a 320 participantes con sobrepeso u obesidad y al menos una comorbilidad relacionada con la obesidad, pero no diabetes, para recibir dosis semanales de 1,2 mg, 1,8 mg o 2,4 mg de pemvidutida o placebo. Las dos dosis más bajas de pemvidutida se iniciaron inmediatamente sin ajuste de dosis, mientras que la dosis de 2,4 mg se ajustó rápidamente durante 4 semanas. En un análisis intermedio preespecificado de 160 participantes, el porcentaje de pérdida de peso corporal a las 24 semanas fue del 10,7%, 9,4% y 7,3% con las dosis de 2,4 mg, 1,8 mg y 1,2 mg, respectivamente (p < 0,001). Todos los valores de pérdida de peso fueron significativos; La pérdida de peso con placebo fue de un 1% no significativo.

Las proporciones de pacientes que perdieron al menos el 5% de su peso corporal fueron del 84,6%, 66,7% y 66,7%, respectivamente, frente al 25% con placebo. La mitad de los pacientes que recibieron las dosis de 2,4 mg y 1,8 mg perdieron al menos el 10% de su peso corporal. Siguieron las reducciones en la circunferencia de la cintura; los pacientes que recibieron la dosis de 2,4 mg perdieron un promedio de 10,2 cm, o “en EEUU, alrededor de 4 pulgadas o 4 presillas para el cinturón. Eso está bastante bien, se necesita un cinturón nuevo”, comentó Aronne. También se observaron reducciones significativas en los niveles de colesterol total y triglicéridos en la semana 24, de un 16,5% y un 25,0%, respectivamente, con la dosis de 2,4 mg. Los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad también disminuyeron, aunque no de manera significativa; Los niveles de lipoproteínas de alta densidad disminuyeron significativamente. La presión arterial sistólica disminuyó 5,5 mm Hg y la presión arterial diastólica disminuyó 1,8 mm Hg en el grupo de 2,4 mg y en menor medida entre los pacientes que recibieron dosis más bajas. No hubo cambios significativos en la frecuencia cardíaca, anotó Aronne.

La homeostasis de la glucosa se conservó en todos los grupos durante las 24 semanas

Como ocurre con todos los fármacos de la clase de las incretinas, los efectos adversos gastrointestinales fueron frecuentes. Se produjeron vómitos intensos en una persona del grupo de 1,8 mg y en cuatro del grupo de 2,4 mg. Se harán esfuerzos para reducir eso en ensayos posteriores, dijo Aronne. “Hemos aprendido con el tiempo que aumentar gradualmente la dosis de estos agentes es una mejor estrategia, permitir la reducción de la dosis puede ser una mejor estrategia y permitir el uso de antieméticos temporalmente a medida que aumentamos la dosis es una lección que muchos han aprendido en estos ensayos y, por supuesto, curso en nuestras prácticas clínicas”, comentó.

Golubic dijo a Medscape que la reciente aparición de potentes medicamentos para bajar de peso basados ​​en incretinas es “un enorme cambio de paradigma. La prevalencia de la obesidad será del 35% o más para 2035. La cirugía bariátrica no es factible para todos y es muy costosa, por lo que Necesitamos medicamentos que proporcionen beneficios en términos de reducción de peso, glucosa y otros factores de riesgo cardiometabólico”. Los datos completos de MOMENTUM de 48 semanas se anunciarán en el cuarto trimestre de 2023.

Aronne ha recibido honorarios por consultoría y forma parte de consejos asesores de Allurion, Altimmune, Atria, Gelesis, Jamieson Wellness, Janssen Pharmaceuticals, Jazz Pharmaceuticals, Novo Nordisk, Pfizer, Optum, Eli Lilly, Senda Biosciences y Versanis; ha recibido financiación para investigación de Allurion, AstraZeneca, Gelesis, Janssen Pharmaceuticals, Novo Nordisk y Eli Lilly; tiene participaciones accionarias en Allurion, ERX Pharmaceuticals, Gelesis, Intellihealth, Jamieson Wellness y Myos Corp; y forma parte de la junta directiva de ERX Pharmaceuticals, Intellihealth y Jamieson Wellness. Golubic ha recibido apoyo para la investigación de AstraZeneca.

Fuente: https://www.medscape.com

Referencia: European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2023 Annual Meeting: Presented October 3, 2023.