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En seguimiento a un estudio de 2018 que identificó un modificador epigenético conocido como histona desacetilasa 11 (HDAC11) como un objetivo terapéutico potencial para tratar la obesidad y la diabetes, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado publicaron una nueva investigación que encuentra que HDAC11 regula los receptores acoplados a proteína G (GPCR) llamados receptores beta-adrenérgicos (β-AR).

Los detalles del estudio se publican en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América (PNAS), el diario oficial de la Academia Nacional de Ciencias. El autor principal del estudio, Rushita Bagchi, PhD, ahora es miembro de la facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Arkansas y anteriormente fue becario postdoctoral en el laboratorio de Timothy McKinsey, PhD (en Twitter @McKinseyLab), profesor de medicina en la División de Cardiología, quien es el autor correspondiente del artículo. Ambos son parte del Consorcio para la Investigación y Traducción de la Fibrosis, un programa financiado por la Facultad de Medicina de CU para mejorar la comprensión de las enfermedades fibróticas en varios sistemas de órganos.

Los científicos estudiaron originalmente la función biológica de HDAC11, una enzima lisina demiristoilasa y determinaron que eliminarla en modelos animales estimula la formación de tejido adiposo pardo (TAP). La ausencia de HDAC11 también desencadenó el «pardeamiento», convirtiendo el tejido adiposo blanco (TAB) en tejido adiposo de color pardo. TAP y TAB beige son formas únicas de grasa que se estimulan en respuesta a la temperatura fría. TAP y TAB beige producen calor y, al hacerlo, queman calorías. Desde una perspectiva terapéutica, existe un gran interés en desarrollar fármacos que activen TAP o conviertan TAB normal en TAB beige como un medio para desencadenar la pérdida de peso en el contexto de la obesidad y la diabetes. Un enfoque para hacer esto es estimular β 2 – y β 3–AR. Sin embargo, los medicamentos dirigidos a estos GPCR han tenido un rendimiento inferior como terapias contra la obesidad en la clínica, quizás debido a las altas dosis requeridas, que pueden causar efectos secundarios cardiovasculares.

«Nuestra nueva investigación muestra que la inhibición de HDAC11 promueve la señalización de β-AR en las células grasas a través de un mecanismo previamente no reconocido llamado miristoilación de lisina», dice McKinsey. «Los hallazgos sientan las bases para el desarrollo de terapias para la obesidad y la diabetes basadas en la mejora de la señalización de GPCR en el tejido adiposo mediante la inhibición de HDAC11. La miristoilación de lisina reversible es un mecanismo único que nunca se ha descrito para la regulación de un GPCR. Dadas las funciones críticas de RA-β en varios procesos fisiológicos y fisiopatológicos, creemos que este trabajo será de interés para una amplia audiencia y tiene un gran potencial para la traducción clínica».

«Antes de llevar algo como esto a la clínica, hay mucho trabajo adicional que debe hacerse en el banco», agrega Bagchi. «Este artículo describe solo el segundo sustrato miristoilado de HDAC11. Es probable que haya muchas más proteínas que sean sustratos de HDAC11 y, por lo tanto, estamos en la punta del iceberg cuando se trata de comprender las consecuencias biológicas y el potencial terapéutico de inhibir esta fascinante demiristoilasa».

Fuente: https://www.sciencedaily.com

Referencia: Bagchi RA, Robinson EL, Hu T, et al. Reversible lysine fatty acylation of an anchoring protein mediates adipocyte adrenergic signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022; 119 (7).