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Ahora que la semaglutida (Wegovy), la tirzepatida (Zepbound) y otros inyectables han creado un mercado insaciable de medicamentos para bajar de peso, las compañías biotecnológicas y farmacéuticas están avanzando con fuerza con formulaciones orales, que prometen un mayor nivel de conveniencia, de acuerdo con las preferencias del paciente.

Una entrada particularmente intrigante es ARD-101, en desarrollo por Aardvark Therapeutics en San Diego, California. Aardvark salió del sigilo el 9 de mayo con el anuncio de 85 millones de dólares en nueva financiación. La biofarmacéutica utilizará el dinero para completar los ensayos de ARD-101 para tratar la hiperfagia en el síndrome de Prader-Willi, tanto para ayudar a los pacientes a calmar el hambre implacable que caracteriza a la enfermedad huérfana como como prueba de principio para demostrar el mecanismo de acción complementario del compuesto para las terapias actuales con el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) para la obesidad.

El ARD-101 oral es un receptor del sabor amargo (TAS2R) que media el hambre, mientras que los fármacos GLP-1 influyen principalmente en el apetito, dijo a Medscape Medical News el director ejecutivo de la compañía, Tien Lee, MD. “Si te encanta el pastel de chocolate, por ejemplo, el apetito te lleva a comerlo. Y si ese pastel de chocolate se convirtiera mágicamente en comida para perros, tu apetito probablemente se reduciría a cero. Pero si esa comida para perros fuera tu única fuente de alimento, con el tiempo, el hambre eventualmente te obligaría a comerlo. Así es como se motivan de manera diferente”. Añadió que “los enfoques del hambre y el apetito no son mutuamente excluyentes. De hecho, son complementarios entre sí y son aditivos en términos del efecto del tratamiento”. Ahora que la empresa ha salido del sigilo, espere más datos publicados y actualizaciones sobre estudios en curso, añadió.

He aquí un vistazo a otros fármacos orales prometedores en el horizonte.

Semaglutida oral

La formulación en comprimidos de 50 mg una vez al día de este agonista del receptor GLP-1 se encuentra entre las más cercanas a la aprobación. La formulación se estudió para la pérdida de peso en personas con sobrepeso/obesidad en el ensayo de fase 3a OASIS 1. Al aplicar la estimación de la política de tratamiento (definida como el efecto del tratamiento independientemente del cumplimiento), las personas que tomaron la píldora lograron una pérdida de peso del 15,1% durante 68 semanas en comparación con una reducción del 2,4% con placebo, y el 84,9% logró una pérdida de peso de ≥ 5% frente a 25,8% con placebo, según el fabricante Novo Nordisk.

Un portavoz de la compañía dijo a Medscape Medical News que, contrariamente a informes anteriores, la píldora de 50 mg se presentará para aprobación regulatoria después de que se reciban los resultados de OASIS 4, “para que tengamos el conjunto de datos completo”. OASIS 4 está investigando la dosis oral de 25 mg y se esperan resultados este año. “El lanzamiento en Estados Unidos de semaglutida oral para la obesidad dependerá de la priorización de la cartera y de la capacidad de fabricación”, afirmó el portavoz. La empresa puede producir semaglutida en forma de tableta o inyectable, pero la forma oral requiere más un ingrediente farmacéutico activo. Por lo tanto, se están ampliando las capacidades de producción a nivel mundial para ambas formulaciones.

Amicretina oral

El portavoz de Novo Nordisk dijo a Medscape Medical News  que, como se anunció en marzo, los resultados de un criterio de valoración exploratorio sobre el cambio de peso corporal en un ensayo de fase 1 mostraron una reducción promedio de −13,1% después de 12 semanas de tratamiento con amicretina oral una vez al día en comparación con −1,1% para placebo. La seguridad, tolerabilidad y perfil farmacocinético favorables observados en el ensayo permiten un mayor desarrollo de la amicretina. “Además”, dijo el portavoz, “estamos desarrollando monlunabant (INV-202), agonista inverso del receptor CB1 de molécula pequeña oral , que ha demostrado potencial de pérdida de peso en la fase 1 con un perfil favorable de seguridad y tolerabilidad y actualmente está siendo investigado en la fase 2 en enfermedad renal diabética y obesidad.”

APH-012

El 25 de abril, Aphaia Pharma completó la inscripción de las dos primeras cohortes en su ensayo de fase 2 de prueba de concepto, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que evalúa una dosis de 12 g una vez al día de su formulación patentada de glucosa oral APHD-12 para obesidad. La compañía también anunció que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU aprobó una ampliación del protocolo del ensayo para investigar la contribución de los efectos circadianos en el tratamiento de pérdida de peso. El nuevo protocolo incluirá cohortes adicionales, a las que se les administrarán 6 g (APHD-006) u 8 g (APHD-008) de la formulación de Aphaia o placebos dos veces al día. El criterio de valoración principal del ensayo es el cambio desde el inicio en el porcentaje de peso en comparación con el placebo. El estudio también evaluará criterios de valoración secundarios exploratorios, que se consideran característicos de múltiples enfermedades metabólicas estrechamente asociadas con la obesidad.

El fármaco candidato está “diseñado para ser liberado en partes discretas del intestino delgado para restaurar las vías endógenas de señalización de detección de nutrientes y estimular la liberación del amplio espectro de hormonas entéricas que controlan múltiples funciones homeostáticas como el apetito, el hambre, la saciedad, el metabolismo de la glucosa, y el gasto energético”, según el anuncio de la empresa. “Esto incluye el péptido 1 similar al glucagón, el péptido tirosina-tirosina, la glicentina y la oxintomodulina, entre otros”. Se espera que los datos principales de la primera parte del estudio se publiquen en el tercer trimestre.

AZD5004

En noviembre de 2023, AstraZeneca celebró un acuerdo de licencia exclusiva con Eccogene para desarrollar y comercializar ECC5004 (ahora AZD5004), una formulación en tableta de un agonista del receptor de GLP-1 de molécula pequeña, tanto en monoterapia como en combinación con AZD6234 , su agente contra la obesidad dirigido a la hormona intestinal amilina. “Estamos entusiasmados con el potencial de AZD5004 como un nuevo agonista oral del receptor de GLP-1 de molécula pequeña”, dijo un portavoz de la compañía a Medscape Medical News. “El estudio de fase 1 nos ha brindado la confianza para avanzar en el desarrollo hacia un programa de fase 2 que estudie a pacientes con diabetes tipo 2 y obesidad. Estamos en el proceso de diseñar estos estudios y esperamos comenzarlos en la segunda mitad de 2024.”

Ecnoglutida

En enero, Sciwind Biosciences anunció resultados provisionales positivos de las primeras cuatro cohortes de un ensayo clínico de fase 1 de ecnoglutida oral (XW004). La ecnoglutida es un análogo de GLP-1 de acción prolongada, sesgado por la señalización de AMPc, que se está desarrollando para el tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2. El ensayo de fase 1 (NCT05184322) es un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de dosis ascendentes múltiples que inscribió a 42 participantes sanos (cohortes 1-3) y 14 obesos sanos (cohorte 4) en Australia. En las cohortes 1 a 3, las dosis objetivo fueron 7 mg, 15 mg o 30 mg de XW004 una vez al día durante 2 semanas; en la cohorte 4, la dosis objetivo fue 30 mg de XW004 una vez al día durante 6 semanas. Los períodos de tratamiento incluyeron un aumento gradual de la dosis hasta las dosis objetivo.

Según la empresa, los participantes del estudio lograron una reducción media de peso corporal del -6,8% con respecto al valor inicial, en comparación con el -0,9% del grupo placebo. Sobre la base de los resultados positivos, el estudio continúa y evaluará regímenes de dosificación adicionales, incluida la administración oral una vez a la semana en participantes con obesidad. La empresa también está desarrollando una formulación inyectable de ecnoglutida.

GSBR-1290

El 9 de mayo, Structure Therapeutics publicó los aspectos más destacados de la evaluación de la compañía de GSBR-1290, un agonista oral selectivo del receptor de GLP-1 de molécula pequeña. En junio se esperan datos de primera línea de la cohorte de obesidad del estudio de fase 2a, incluidos datos de eficacia de 12 semanas para 40 participantes y seguridad y tolerabilidad para los 64 participantes. En preparación para los ensayos clínicos en etapas posteriores, la compañía dijo que está llevando a cabo un estudio de titulación y puente de formulación para evaluar la farmacocinética de la cápsula frente a la tableta y explorar diferentes regímenes de titulación de la molécula. También se esperan los resultados del estudio farmacocinético en junio. Está previsto realizar un estudio mundial sobre obesidad de fase 2b para el cuarto trimestre de 2024.

Orforglipron

Orforglipron es un agonista oral del receptor GLP-1 desarrollado por Eli Lilly and Co. Está en marcha un estudio de fase 3 de la cápsula de una vez al día, que se extenderá hasta mediados de 2027.  Los datos de la fase 2 presentados el año pasado en la conferencia de la Asociación Estadounidense de Diabetes mostraron que los participantes con obesidad tuvieron una reducción de peso corporal de hasta un 14,7% a las 36 semanas. Casi la mitad de los participantes perdieron ≥ 15% de su peso corporal a las 36 semanas. Además, recientemente se publicó un metaanálisis de ensayos controlados aleatorios del fármaco. Un portavoz de Lilly dijo a Medscape Medical News que se espera que los resultados de la fase 3 del estudio ATTAIN-1 “estén disponibles a partir de 2025, y podemos esperar un lanzamiento posiblemente un año después”.

VK2735

Viking Therapeutics está desarrollando VK2735, un agonista dual de los receptores GLP-1 y del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), para el tratamiento de trastornos metabólicos, incluida la obesidad, tanto en formulaciones subcutáneas como orales. En un estudio de fase 1 de 28 días de múltiples dosis ascendentes, las cohortes que recibieron la formulación oral VK2735 tuvieron reducciones dosis dependientes en el peso corporal medio desde el inicio, que oscilaron hasta el 5,3%, y también demostraron reducciones en el peso corporal medio en relación con el placebo, que oscilaron hasta al 3,3%. Para dosis ≥ 10 mg, las reducciones ajustadas por placebo en el peso corporal medio se mantuvieron o mejoraron el día 34, 6 días después de la administración de la última dosis de VK2735, alcanzando hasta un 3,6% en relación con el placebo. Con base en estos resultados de la fase 1, la compañía planea iniciar un ensayo de fase 2 sobre obesidad a finales de este año.

Fuente: https://www.medscape.com (05/06/24)