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La inflamación puede ser un fuerte contendiente para la conexión entre el peso de la madre y el desarrollo neurológico de los niños, de acuerdo con estudios de laboratorio en animales. Más y más niños de todo el mundo están siendo hijos de madres obesas que nunca. En los Estados Unidos, el 23,4% de las mujeres son obesas antes de quedar embarazadas, un número que representa un fenómeno creciente. De 1994 a 2014, la tasa de mujeres obesas antes del embarazo en el país aumentó un 86%, según un registro de programas de nutrición en todo el país.  

La condición cada vez más común se ha asociado con el hecho de que los niños nacen obesos, así como un mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardíacas, diabetes, dificultades cognitivas y de comportamiento y otros trastornos del desarrollo neurológico. Incidentalmente, un número creciente de niños están siendo diagnosticados con trastornos mentales, y hasta uno de cada cinco niños en los EEUU experimenta afecciones que desafían su salud mental en cualquier año.

Solo este verano, varios estudios han encontrado que las diferentes facetas de la salud metabólica y el peso de las madres están relacionadas con un mayor riesgo de que a los niños se les diagnostique autismo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y problemas leves del desarrollo neurológico.

En junio, Thomas Buchanan, de la University of Southern Carolina y sus colegas, informaron que la diabetes de las futuras madres, experimentada por una de cada 16 mujeres embarazadas en los Estados Unidos, está relacionada con las posibilidades de un bebé de desarrollar autismo. Los investigadores encontraron una clara división: las madres con un diagnóstico de diabetes a las 26 semanas de embarazo dieron a luz a niños con mayor probabilidad de estar en el espectro del autismo en comparación con las madres sin diabetes o que recibieron un diagnóstico después de las 26 semanas. “No parece haber una relación técnica de dosis-respuesta, sino una relación de gravedad, de acuerdo con la gravedad y el momento de la diabetes: cuanto más grave y más temprana, mayor es el riesgo de autismo”, dice Buchanan a The Scientist.

En agosto, Catharina Lavebratt y sus colegas del Instituto Karolinska en Suecia examinaron esta asociación un paso más allá. Querían ver cómo la interacción entre la obesidad antes del embarazo y la diabetes podría influir en el desarrollo neurológico de los bebés. Analizaron la información de los pacientes en cerca de 650.000 nacimientos en Finlandia entre 2004 y 2014 para determinar la relación entre la obesidad materna, la diabetes pregestacional y la diabetes gestacional y la salud mental de los niños. Las madres con diabetes antes de quedar embarazadas y que eran obesas tenían hijos con un mayor riesgo de desarrollar autismo, TDAH y trastornos del estado de ánimo en comparación con las madres con obesidad o diabetes sola.

También en junio, Ali Khashan del University College Cork en Irlanda y sus colegas publicaron un metaanálisis de 61 estudios que encontraron madres con trastorno de presión arterial alta relacionado con el embarazo, un conjunto de afecciones que incluyen la preeclampsia, una de las complicaciones de la obesidad durante el embarazo, tenían niños con un mayor riesgo de estar en el espectro autista y desarrollar TDAH. Unos meses antes, otra investigación observó una relación entre el peso materno, la preeclampsia y el retraso del desarrollo neurológico de los bebés.

Si bien los estudios epidemiológicos han demostrado que una asociación entre la obesidad materna puede afectar el desarrollo neurológico de un bebé de múltiples maneras, los científicos del laboratorio están trabajando con varios modelos animales para descubrir los mecanismos subyacentes.

Buscando una causa 

Fuera de los estudios observacionales, los científicos han establecido vínculos similares en modelos animales: los roedores y los primates no humanos tienden a mostrar deficiencias cognitivas y de comportamiento cuando nacen de madres obesas o madres alimentadas con dietas altas en grasas. Los estudios experimentales también han sugerido varios mecanismos subyacentes, como la mala nutrición, la epigenética y el microbioma materno. Si bien la compleja interacción entre ellos es difícil de desenmarañar, los investigadores sospechan que la inflamación puede ser el mayor culpable.

Esta creencia surge de la inflamación crónica, sistémica, que es una característica del embarazo, con y sin obesidad. Grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias se mueven a través de los cuerpos de las futuras madres en comparación con las mujeres que no son obesas o están embarazadas. Los altos niveles de citoquinas durante el embarazo están relacionados con dificultades cognitivas y trastorno del espectro autista en los niños. Y los estudios en animales han demostrado asociaciones entre la obesidad materna, la inflamación placentaria, la inflamación cerebral fetal y el desarrollo neurológico anormal en la descendencia.

En el Hospital General de Massachusetts, Andrea Edlow trabaja para comprender cómo la obesidad materna puede causar retrasos en el desarrollo neurológico de los hijos de roedores y los bebés humanos. Usando firmas de expresión génica de la sangre del cordón umbilical y el líquido amniótico de mujeres embarazadas, Edlow ha identificado genes inflamatorios regulados al alza junto con una regulación alterada entre otros genes críticos para el desarrollo del cerebro en los fetos.

Los estudios de ratones de Edlow ayudaron a revelar diferencias específicas por sexo en el tamaño del cerebro fetal y en los perfiles de expresión génica, y los machos nacidos de ratones con dietas ricas en grasa terminaron con mayores deficiencias de desarrollo neurológico que sus contrapartes femeninas. “Diferentes aspectos del desarrollo cerebral y conductuales parecen estar implicados para los hombres en comparación con las mujeres en el contexto de la obesidad materna”, dice Edlow. “Encontramos diferentes números de microglia cerebral en el hipocampo fetal en desarrollo en los hombres en comparación con las mujeres que estuvieron expuestas a la obesidad materna en el útero y que estas diferencias se correlacionaron con anomalías en el aprendizaje del hipocampo que fueron más permanentes en los hombres a lo largo de la vida”.

Microglia son las células inmunes primarias del cerebro. Participan en un importante proceso de desarrollo denominado poda sináptica, en el que la microglia recorta el exceso de conexiones neuronales. Staci Bilbo estudia estas células en el contexto de la neuroinflamación y el desarrollo neurológico en la Universidad de Harvard.

En un estudio reciente, Bilbo alimentó a ratas preñadas con una dieta rica en grasas y descubrió que al nacer, sus crías mostraban signos de microglia activada en sus hipocampos y cambios persistentes en la ansiedad y el aprendizaje espacial que duraron hasta la edad adulta.

“La microglia en la dieta alta en grasa [descendencia] se parece casi a un cerebro [que] se ha lesionado”, dice Bilbo. “Son un poco más toscos con sus procesos como si se estuvieran preparando para combatir una infección”. Cuando se enfrentaban a un desafío inmunológico, estas microglias producían niveles más altos de citoquinas en comparación con las microglías de ratas cuyas madres comían una dieta normal. Dicha neuroinflamación que surge en la descendencia de las madres alimentadas con dietas ricas en grasas podría estar alterando su desarrollo neurológico, y Bilbo sospecha que la neuroinflamación podría ser responsable de la ansiedad y los problemas de aprendizaje en las crías.

Cerebros reconectados

Si bien los modelos de roedores de Bilbo y Edlow han demostrado que la inflamación y la microglía contribuyen al desarrollo cerebral anormal, Elinor Sullivan, de la Universidad de Oregón, estudia los efectos de la obesidad materna en los sistemas de neurotransmisores en el cerebro de la descendencia utilizando un modelo de primate no humano. En los últimos años, ha generado evidencia de que las dietas ricas en grasas administradas a los macacos embarazados alteran la señalización de la serotonina y la dopamina. “También vemos alteraciones en las proyecciones de estas neuronas de serotonina a diferentes regiones del cerebro”, dice Sullivan, junto con cambios similares en las proyecciones de las neuronas de dopamina.

“Vemos una asociación con los cambios en el cerebro y los cambios específicos de comportamiento”, dice Sullivan, la descendencia femenina de monos en dietas poco saludables muestra mayor ansiedad junto con otros cambios de comportamiento. Si bien se sospecha la inflamación, se debe examinar cómo contribuye a estas vías cerebrales modificadas.

Sullivan informó recientemente que los niveles más bajos de quimioquinas derivadas de macrófagos maternos, regulados tanto por la dieta materna como por el estado metabólico, se relacionan con arrebatos de comportamiento, mientras que la obesidad perinatal se relacionó con la ansiedad reactiva en la descendencia en respuesta al miedo o el estrés y la ansiedad ritualizada que se asemeja a los síntomas del trastorno del espectro autista.

Si la inflamación es un factor que contribuye a las estadísticas sobre la obesidad materna y la salud del desarrollo neurológico de los niños, es probable que no sea el único. “El aumento en los diagnósticos de desarrollo neurológico en los niños es muy multifactorial, por lo que sería difícil demostrar la contribución de la obesidad materna a ese aumento de forma aislada de una multitud de otros factores”, dice Edlow en un correo electrónico. “Ciertamente, ambos fenómenos están aumentando, pero eso no es suficiente para demostrar la causalidad”.

Fuente: https://www.the-scientist.com

Referencias: Xiang AH, Wang X, Martinez MP, et al. Maternal type 1 diabetes and risk of autism in offspring. JAMA 2018;320:89-91.

Kong L, Norstedt G, Schalling M, et al. The risk of offspring psychiatric disorders in the setting of maternal obesity and diabetes. Pediatrics. 2018 Sep;142(3). pii: e20180776.