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En las personas con enfermedad del hígado graso, la grasa de una persona va a su hígado en lugar de a su tejido graso, ya sea debido a la ausencia de depósitos de grasa, que se observa en la lipodistrofia, una enfermedad genética rara, o porque los depósitos están demasiado llenos, como se observa en personas con obesidad.

Un tercio de estas personas desarrollará esteatohepatitis no alcohólica o NASH, una forma avanzada de enfermedad del hígado graso provocada por la inflamación progresiva y la cicatrización en el órgano. En 2002, el endocrinólogo de Michigan Medicine, Elif Oral, MD, quien acababa de mudarse de los Institutos Nacionales de Salud en ese momento, publicó su descubrimiento de que los pacientes con lipodistrofia severa carecen de leptina, una hormona que ayuda a frenar el apetito y controlar el aumento de peso. Cuando se administró leptina como suplemento, las anomalías metabólicas graves del paciente, como la EHNA, mejoraron sustancialmente.

Oral se dirigió a la UM para estudiar más a fondo el papel de la leptina, ahora en formas más comunes de NASH. Casi dos décadas después, su equipo de investigación descubrió que, ya sea por una deficiencia de leptina o por la presencia de lipodistrofia parcial, los pacientes con EHNA y niveles relativamente bajos de leptina pueden movilizar la grasa adicional en su hígado, fuera de su hígado y ayudar a revertir su condición al sometidos a terapia con leptina.

La lipodistrofia parcial familiar a menudo acompaña a la EHNA. Es una condición genética poco común en la que los pacientes carecen de grasa en las extremidades, pero siguen teniendo grasa en la parte superior del cuerpo. Quería probar el efecto de la leptina tanto en aquellos con esta rara condición como en aquellos que simplemente presentan NASH para ver si habría una diferencia en los resultados terapéuticos”, agregó Elif Oral.

Este trabajo, que es el primero de su tipo en humanos y compila investigaciones de tres estudios diferentes, mostró que la leptina es una señal importante para regular la deposición de grasa en el hígado y revertir la deposición de grasa y su subsecuente NASH. Durante la duración del estudio, el fabricante de leptina cambió varias veces, lo que planteó importantes obstáculos burocráticos para que el equipo de investigación los superara.

“Podría haber pasado a algo más fácil de estudiar, pero quería terminar con esto. Este es el trabajo de mi vida”, dijo Oral. “Estoy agradecido con todos mis colaboradores y coautores por estar conmigo durante todo este proceso”. Como se describe en Med: Cell Press, Oral y su equipo llevaron a cabo dos ensayos abiertos que estudiaron a nueve pacientes masculinos con NASH y niveles de leptina relativamente bajos (menos de 9 ng/ml) y 23 pacientes con lipodistrofia parcial y NASH. Ambos grupos recibieron terapia con leptina en forma de metreleptina durante un año.

Los ensayos consistieron en pacientes masculinos porque Oral descubrió que entre el 35 y el 40% de los hombres a los que se les midieron los niveles de leptina tenían niveles inferiores al percentil 25 de su peso corporal, lo que los convierte en candidatos ideales para el estudio. “No todas las EHNA son iguales. Hay una amplia distribución de los niveles de leptina en esta población de pacientes”, dijo Oral. “Los niveles altos de leptina, que se observan en la obesidad, en realidad pueden ser la causa de la EHNA, por lo que era importante seleccionar cuidadosamente a los participantes del ensayo para los niveles bajos”.

Después de biopsias hepáticas emparejadas y ciegas, se encontró que ambos grupos tenían una reducción de la grasa en el hígado y puntuaciones más bajas de NASH después de 12 meses de terapia con leptina. Los pacientes también habían mejorado la sensibilidad a la insulina y el peso corporal. Los hallazgos solo son aplicables a la leptina, pero Oral cree que otras moléculas o tratamientos que activan la leptina en el cuerpo podrían ser de interés en estudios futuros en un intento por ampliar la ventana terapéutica para estos pacientes.

Una vez que se establece la obesidad, se obtiene poca ganancia al administrar leptina a alguien. Sin embargo, un paciente en el estado inicial de sobrepeso puede obtener valor al someterse a la terapia con leptina, lo que inspiró al equipo de investigación a estudiar la leptina como una opción de control de peso preventivo en aquellos en riesgo de cruzar el umbral de obesidad y desarrollar más grasa en el hígado. “Aunque estos resultados fueron alentadores, esto justifica un ensayo más amplio”, dijo Oral. “Pero no hay tratamientos aprobados para NASH de ninguna forma, por lo que tener un tratamiento que pueda ayudar al menos a una fracción de estos pacientes es emocionante”.

Fuente: https://www.news-medical.net

Referencia: Akinci B, Subauste A,  Ajluni N, et al. Metreleptin therapy for nonalcoholic steatohepatitis: Open-label therapy interventions in two different clinical settings. Med 2, 1–22, July 9, 2021.