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Un estudio colaborativo que involucró a Baylor College of Medicine, la Universidad de Cambridge y la Facultad de Medicina de la Universidad de Exeter revela un nuevo gen asociado con la obesidad y el comportamiento desadaptativo. La evidencia muestra que las mutaciones raras en el gen del receptor de serotonina 2C juegan un papel en el desarrollo de la obesidad y los comportamientos disfuncionales en humanos y modelos animales. Los hallazgos, publicados en la revista Nature Medicine, tienen implicaciones diagnósticas y terapéuticas.

“La serotonina es una sustancia química producida en el cerebro que actúa como neurotransmisor, es decir, transmite mensajes de una parte del cerebro a otra. La serotonina comunica el mensaje uniéndose a las células cerebrales que transportan receptores de serotonina. Estas células cerebrales están involucradas en una variedad de funciones, incluido el estado de ánimo, el apetito y algunos comportamientos sociales, entre otros”, dijo el coautor correspondiente, el Dr. Yong Xu, profesor de pediatría, nutrición y biología molecular y celular en Baylor.

En el estudio actual, el laboratorio Xu y el laboratorio del Dr. I. Sadaf Farooqi en la Universidad de Cambridge colaboraron para investigar el papel de uno de los receptores de serotonina, a saber, el receptor de serotonina 2C, en la regulación del peso y el comportamiento. Al combinar la experiencia individual de cada laboratorio (estudios básicos y genéticos en animales en el laboratorio Xu y genética humana en el laboratorio Farooqi), el equipo pudo demostrar que el receptor de serotonina 2C es un regulador importante del peso corporal y ciertos comportamientos. El proyecto comenzó con el hallazgo de que algunos niños diagnosticados con obesidad severa portaban mutaciones raras o variantes del gen del receptor de serotonina 2C. Los investigadores identificaron 13 variantes diferentes asociadas con la obesidad en 19 personas no relacionadas. La caracterización adicional de las variantes reveló que 11 de ellas causan pérdida de función del receptor.

“Las personas que portaban variantes de pérdida de función tenían hiperfagia, o un apetito extremo, cierto grado de comportamiento desadaptativo y labilidad emocional, que se refiere a cambios de humor rápidos, a menudo exagerados, que incluyen emociones fuertes como risa o llanto incontrolables o irritabilidad aumentada o temperamento”, dijo Xu. Los investigadores encontraron que los modelos animales que portaban una de las mutaciones de pérdida de función humana también se volvieron obesos, lo que confirmó la sospecha del equipo de que las mutaciones de pérdida de función del gen del receptor de serotonina 2C estaban involucradas en la obesidad.

“Este es un descubrimiento importante desde el punto de vista del diagnóstico”, dijo Xu. «Sugerimos que el gen del receptor de serotonina 2C se incluya en los paneles de genes de diagnóstico para la obesidad infantil grave». Además, el equipo identificó un mecanismo por el cual tales mutaciones pueden conducir a la obesidad. “Encontramos que el receptor de serotonina 2C es necesario para mantener la actividad de activación normal de las neuronas POMC en el hipotálamo”, dijo Xu. “Cuando el receptor tiene una mutación de pérdida de función, la actividad de activación de las neuronas POMC se ve afectada y, como resultado, los animales comen en exceso y se vuelven obesos. Se requiere una actividad de activación normal de estas neuronas para suprimir el exceso de comida”.

Los investigadores también trabajaron con un modelo de ratón para explorar la conexión entre las mutaciones de pérdida de función y el comportamiento. “Confirmamos que tener la mutación condujo a una disminución de la sociabilidad y una mayor agresión en los ratones”, dijo Xu. “Antes de estos hallazgos, había poca evidencia de que el receptor de serotonina 2C fuera necesario para mantener un comportamiento normal y prevenir la agresión. Estamos interesados ​​en investigar el mecanismo”. A nivel de traducción, los hallazgos sugieren que los pacientes que desarrollan obesidad debido a una mutación con pérdida de función de este gen, podrían beneficiarse de compuestos que pueden eludir el déficit en el receptor mutado, como la setmelanotida, al actuar directamente en las vías posteriores. Es necesario implementar más estudios para probar este enfoque.

Otros colaboradores de este trabajo incluyen a Yang He, Bas Brouwers, Hesong Liu, Hailan Liu, Katherine Lawler, Edson Mendes de Oliveira, Dong-Kee Lee, Yongjie Yang, Aaron R. Cox, Julia M. Keogh, Elana Henning, Rebecca Bounds, Aliki Perdikari, Vikram Ayinampudi, Chunmei Wang, Meng Yu, Longlong Tu, Nan Zhang, Na Yin, Junying Han, Nikolas A. Scarcelli, Zili Yan, Kristine M. Conde, Camille Potts, Jonathan C. Bean, Mengjie Wang, Sean M Hartig, Lan Liao, Jianming Xu, Inês Barroso y Jacek Mokrosinski. Los autores están afiliados a una o más de las siguientes instituciones: Baylor College of Medicine, University of Cambridge y University of Exeter Medical School.

Este estudio fue financiado por Wellcome (207462/Z/17/Z y 208363/Z/17/Z), el NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, un NIHR Senior Investigator Award, la Botnar Foundation y Bernard Wolfe Health Neuroscience Endowment. Se brindó apoyo adicional mediante una beca a largo plazo de EMBO, subvenciones NIH (P01DK113954, R01DK115761, R01DK117281, R01DK120858, K01DK119471, R01CA193455, R01DK126042, R01DK114356), el premio USDA/CRIS Facultad de Medicina, la Asociación Estadounidense de Diabetes (1-18-IBS-105), el Premio Puente a la Independencia de la Facultad de Medicina de Baylor, la Asociación Estadounidense del Corazón, una beca del USDA/ARS y Research England.

Fuente: https://www.eurekalert.org

Referencia: He Y, Brouwers B, Liu H, et al. Human loss-of-function variants in the serotonin 2C receptor associated with obesity and maladaptive behavior. Nat Med. 2022 Dec 19. doi: 10.1038/s41591-022-02106-5.