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Se considera que la desdiferenciación de las células β es un mecanismo principal subyacente a la pérdida y disfunción de las células β en la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2; sin embargo, se desconoce si este proceso podría ser dirigido farmacológicamente. Una nueva investigación demuestra que la desdiferenciación de las células β puede ser dirigida a restaurar la función de las células β en ratones con diabetes mellitus inducida por estreptozotocina.

Documentos anteriores han demostrado que una combinación de estrógeno y GLP1 puede revertir el síndrome metabólico en ratones y que el estrógeno tiene efectos positivos en las células β. «Por lo tanto, en nuestro estudio actual planteamos la hipótesis de que el suministro dirigido de estrógeno a las células β pancreáticas que expresan GLP1R podría lograr beneficios metabólicos adicionales para detener o revertir la progresión de la diabetes mellitus», explican los autores Stephan Sachs y Heiko Lickert. 

Los autores trataron ratones con múltiples dosis bajas de estreptozotocina para inducir diabetes mellitus mientras permitían que algunas células β sobrevivieran. Luego, los ratones se dividieron en grupos de tratamiento para recibir: una combinación de GLP1-estrógeno; GLP1; estrógeno; un análogo de insulina pegilada de acción prolongada (PEG-insulina); o una combinación de GLP1 – estrógeno y PEG-insulina.

«Utilizando la secuenciación de ARN de una sola célula (scRNA-seq), demostramos que las células β supervivientes después del tratamiento con estreptozotocina inicial se diferencian a un estado disfuncional”, explican Sachs y Lickert.  Estos datos también permitieron a los investigadores compilar un panorama transcriptómico detallado de células β desdiferenciadas. Los datos de scRNA-seq también demostraron que el tratamiento con PEG-insulina y el tratamiento combinado de GLP1-estrógeno y PEG-insulina condujeron a la rediferenciación de las células β.  Además, esta rediferenciación resultó en la recuperación funcional de las células β y la remisión de la diabetes mellitus en el modelo de ratón. 

«La combinación de GLP1-estrógeno con terapia de insulina PEG logró beneficios metabólicos superiores en comparación con los monotratamientos, normalizando la glicemia y la tolerancia a la glucosa, aumentando el contenido de insulina pancreática y aumentando el número de células β», dicen Sachs y Lickert. 

La terapia combinada también significó que la dosis de insulina podría reducirse, mitigando los efectos adversos del tratamiento con insulina. «También podríamos mostrar que GLP1–estrógeno, pero no GLP1 o el estrógeno solo, aumenta la función de las células β humanas cuando los islotes pancreáticos humanos están expuestos al estrés por citoquinas, que se sabe que dañan la función de las células β humanas», explican Sachs y Lickert. 

Los investigadores esperan que su trabajo allane el camino para futuros estudios en esta área y, en última instancia, el desarrollo de nuevas terapias para regenerar las células β y provocar la remisión de la diabetes mellitus.

Fuente: Greenhill C. Restoring β-cells. Nat Rev Endocrinol. 2020 Mar 9.

Referencia: Sachs S, Bastidas-Ponce M, Tritschler S, et al. Targeted pharmacological therapy restores β-cell function for diabetes remission. Nat. Metab 2020;2:192–209.