SE AUMENTA LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA SI SE ELIMINA UNA PROTEÍNA CLAVE
- lun 5 de Dic 2011
- Sochob
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Bloqueando una proteína reguladora clave, científicos de la University of California, San Diego School of Medicine y de la École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), de Suíza, han aumentado mucho la sensibilidad a la insulina en ratones de laboratorio, un logro que abre una nueva puerta al desarrollo de fármacos y al tratamiento de la diabetes.
Esta investigación, publicada recientemente en la revista Cell, revela un nuevo papel, previamente insospechado, del correpresor del receptor nuclear (NCoR), una proteína que funciona como un corregulador transcripcional y que se encuentra en una gran variedad de tipos celulares.
“Hay muchos factores de transcripción que estimulan la expresión de genes, activándolos ó inhibiéndolos al unirse estos a coactivadores ó a correpresores”, dijo Jerrold M. Olefsky , un profesor distinguido de medicina en la UC San Diego, y autor del artículo. “Toda la biología transcripcional es un equilibrio entre estos coactivadores y estos correpresores”.
Olefsky y sus colegas han centrado su atención en el NCoR,el cual se sabe que es el principal correpresor del receptor activado por proliferadores de los peroxisomas gamma(PPAR-γ), una proteína ubícua que regula el almacenamiento de ácidos grasos y el metabolismo de la glucosa, pero parece que también actúa sobre otros receptores.
“Parecía ser un correceptor a propósito general”, dijo Olefsky. “Es inusual que una sola proteína pueda hacer tantas cosas. Esto no es muy eficiente, por lo que no vas a ver esto muchas veces en biología”.
Los científicos crearon un ratón Knock-out, en el cual sus adipocitos carecían de NCoR. Éstos fueron criados para que fuesen obesos y que tuvieran tendencia a desarrollar diabetes, Olefsky dijo que se ha mejorado la tolerancia a la glucosa en los ratones knock-out para la proteína NCoR. Así mismo, han demostrado que presentan una sensibilidad a la insulina potenciada en el hígado, en el músculo y en el tejido adiposo y una inflamación sistémica disminuida. La resistencia a la insulina, una hormona central para regular el metabolismo de los carbohidratos y de los lípidos, es una de las características principales de la diabetes, así como la inflamación crónica.
“Cuando se ha eliminado la proteína NCoR, la sensibilidad a la insulina en todo el animal se ha incrementado en gran cantidad, comparándolo con un ratón normal obeso, el cual mantiene la resistencia a la insulina. La sensibilidad no sólo se produce en los adipocitos, si no que se produce en todas las células”, dijo Olefsky. “Con la proteína NCoR anulada en los adipocitos, la proteína PPAR-γ se vuelve activa. Esto provoca que se produzca un gran incremento en la sensibilidad sistémica a la insulina”.
La fosforilación es un proceso bioquímico en el cual un grupo fosfato es añadido a una proteína ó a otra molécula orgánica, activando ó desactivando muchas proteínas. Resulta que la proteína NCoR facilita la fosforilación de PPAR-γ, por lo que sin la proteína NCoR, el receptor se mantiene sin fosforilar y activo.
En un trabajo relacionado también publicado en el mismo número de la revista Cell, científicos del EPFL han encontrado que si se anula la proteína NCoR en las células musculares se produce un efecto sorprendente. No ha reprimido a PPAR-γ, genera un fenotipo y un conjunto de resultados diferente.
“En los adipocitos NCoR reprime a PPAR-γ, pero en otras células parece que reprime a otros factores de transcripción”, dijo Olefsky.“Este es un nuevo principio: un represor que se encuentra en muchos tipos celulares, pero que realiza una función específica y diferente dependiendo del tipo celular en el que se sitúe”.
Aunque el papel de NCoR como uno de los principales correpresores ya era conocido, se ha considerado como una pobre diana para fármacos porque inhibirlo podría causar una desrrepresión no deseada en ciertos tipos celulares, produciendo efectos secundarios adversos. Olefsky dijo que la nueva especificidad descubierta para la NCoR revitaliza la idea de que NCor puede ser una diana terapéutica excelente para tratar la diabetes de tipo 2 yo tras enfermedades en las que se produzca una resistencia a la insulina.
“Si los investigadores pueden desarrollar un fármaco que sea específico de tejido, reprimir la proteína NCoR podría ser una forma poderosa de impulsar la sensibilidad a la insulina. Esto se puede hacer. Ya podemos crear un medicamento que estén dirigidos específicamente a adipocitos y a hepatocitos. Esto podría ser suficiente para producir un beneficio a todo el organismo”.
La financiación de este estudio provino, en parte, de los National Institutes of Health, del EU Ideas Program, del Swiss National ScienceFoundation y del Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health& Human Development.
Fuente: Science Daily