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Los resultados del ensayo STEP-HFpEF sugieren que el uso de 2,4 mg de semaglutida (Wegovy) se asoció con mejoras en los síntomas físicos y el estado funcional en relación con la terapia con placebo en adultos con HFpEF y obesidad. El papel de semaglutida 2,4 mg (Wegovy) podría ampliarse aún más en un futuro próximo, ya que los resultados de un estudio presentado en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) de 2023 sugieren que el agonista del receptor GLP-1 podría encontrar un lugar en el tratamiento de Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF).

Los resultados del ensayo STEP-HFpEF, que llegan menos de un mes después de que Novo Nordisk anunciara los resultados principales del ensayo SELECT, proporcionan la evidencia más reciente que respalda el papel de la semaglutida 2,4 mg en la reducción del riesgo cardiovascular, con datos que indican que su uso no solo fue asociado con mejoras en los síntomas y el estado funcional, pero también podría reducir el empeoramiento de los eventos de insuficiencia cardíaca en personas con HFpEF y obesidad.  “Hasta donde sabemos, este es el primer ensayo de un agente farmacológico dirigido específicamente a la obesidad como estrategia de tratamiento para la HFpEF, y la magnitud de los beneficios que observamos es la mayor observada con cualquier agente en la HFpEF”, dijo el investigador principal Mikhail Kosiborod. cardiólogo del St. Luke’s Mid America Heart Institute y vicepresidente de investigación del Saint Luke’s Health System. “Esto probablemente tendrá un impacto significativo en la práctica clínica, especialmente porque hay escasez de terapias eficaces en este grupo de pacientes vulnerables. Creemos que estos hallazgos también deberían cambiar la naturaleza de la conversación sobre el papel de la obesidad en la HFpEF, ya que los resultados de STEP-HFpEF indican claramente que la obesidad no es simplemente una comorbilidad en pacientes con HFpEF sino una causa fundamental y un objetivo para la intervención terapéutica.”

Pocos agentes terapéuticos han recibido el mismo nivel de atención que la semaglutida en los últimos años. Un elemento básico en el tratamiento de la diabetes tipo 2 debido a sus efectos antihiperglucemiantes, el papel del agonista del receptor GLP-1 en los algoritmos de tratamiento experimentó un cambio importante después de que los datos del programa STEP de fase 3 demostraran que el uso de una dosis de 2,4 mg se asociaba con una pérdida de peso significativa en personas con obesidad, lo que dio lugar a una indicación de control de peso crónico por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EEUU en junio de 2021.

Con STEP-HFpEF, los investigadores intentaron probar la hipótesis de que el tratamiento con semaglutida podría mejorar los síntomas, las limitaciones físicas y la función de ejercicio, además de la pérdida de peso, en pacientes con HFpEF y obesidad. Teniendo esto en cuenta, el ensayo Efecto de 2,4 mg de semaglutida una vez a la semana sobre la función y los síntomas en sujetos con insuficiencia cardíaca relacionada con la obesidad con fracción de eyección preservada (STEP-HFpEF) se diseñó como un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y realizado en 96 sitios en 13 países de Asia, Europa y América del Norte y del Sur, y la aleatorización se realizó entre marzo de 2021 y marzo de 2022.

Para su inclusión en el ensayo, los pacientes debían tener HFpEF y un índice de masa corporal (IMC) de 30 kg/m² o más. Es de destacar que la HFpEF se definió como tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de al menos 45%, síntomas de clase funcional II-IV de la NYHA y una puntuación de resumen clínico del Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City (KCCQ-CSS) de menos de 90 puntos. Los pacientes fueron excluidos si tenían un cambio en el peso corporal informado por el paciente de más de 5 kg dentro de los 90 días anteriores a la evaluación o si tenían antecedentes de diabetes. 

Los pacientes incluidos en el ensayo fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir tratamiento con semaglutida 2,4 mg o placebo durante 52 semanas. El ensayo tenía criterios de valoración primarios duales definidos como el cambio desde el inicio en la puntuación del resumen clínico del Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ-CSS) y el cambio en el peso corporal. El ensayo también incluyó múltiples criterios de valoración secundarios, como el cambio en la distancia de caminata de 6 minutos, el cambio en el nivel de proteína C reactiva (PCR) y un criterio de valoración compuesto jerárquico que incluía muerte, eventos de insuficiencia cardíaca y diferencias en el cambio en el KCCQ-CSS y a 6 minutos a pie.

En total, 529 pacientes fueron aleatorizados. De ellos, 263 fueron asignados al azar a semaglutida y 266 a placebo. Los investigadores señalaron que 256 participantes del grupo de semaglutida y 254 pacientes del grupo de placebo completaron el ensayo. Los investigadores también señalaron que la mayoría de los participantes eran mujeres (56,1%) y blancos (95,8%). La cohorte general del estudio tenía una edad media de 69 años, un peso corporal medio de 105,1 kg y un IMC medio de 37 kg/m², y el 66% tenía un IMC de 35 kg/m² o más. Los investigadores destacaron que la cohorte tenía una mediana de KCCQ-CSS de 58,9, una mediana de distancia de caminata de 6 minutos de 320,0 metros, una mediana de nivel de PCR de 3,8 mg/l, una mediana de FEVI de 57,0% y una mediana de NT-proBNP de 450,8 pg/ml. Al examinar el uso inicial de medicamentos, los resultados sugirieron que la mayoría de los participantes recibieron betabloqueantes, diuréticos y bloqueadores del sistema renina-angiotensina, pero sólo el 34,8% recibió antagonistas de los receptores de mineralocorticoides y el 3,6% recibió inhibidores de SGLT2.

Tras el análisis, el cambio medio en el KCCQ-CSS fue de 16,6 puntos con 2,4 mg de semaglutida y de 8,7 puntos con placebo (diferencia estimada de tratamiento [ETD], 7,8 puntos; intervalo de confianza [IC] del 95%, 4,8 a 10,9; p < 0,001). En cuanto al cambio de peso, los resultados sugirieron que el cambio porcentual medio en el peso corporal fue de −13,3% con 2,4 mg de semaglutida y de −2,6% con placebo (ETD, −10,7 puntos porcentuales; IC del 95%, −11,9 a −9,4; p < 0,001). El cambio en la distancia de caminata de 6 minutos también favoreció a la semaglutida 2,4 mg, con un cambio medio de 21,5 metros con semaglutida 2,4 mg en comparación con 1,2 metros con placebo (ETD, 20,3 metros; IC del 95%, 8,6 a 32,1; p < 0,001).

Un análisis más detallado de los criterios de valoración secundarios sugirió que la semaglutida produjo más beneficios que el placebo para el criterio de valoración compuesto jerárquico (índice de ganancias, 1,72; IC del 95%, 1,37 a 2,15; p < 0,001). Además, el cambio porcentual medio en el nivel de PCR observado en el ensayo fue de −43,5% con 2,4 mg de semaglutida y de −7,3% con terapia con placebo (proporción de tratamiento estimada, 0,61; IC del 95%, 0,51 a 0,72; p < 0,001). Los resultados también sugirieron que solo ocurrió 1 evento de insuficiencia cardíaca adjudicado entre el grupo de 2,4 mg de semaglutida en comparación con 12 entre el grupo de placebo (índice de riesgo, 0,08; IC del 95%, 0,00 a 0,42).

En un editorial publicado simultáneamente, Yigal Pinto, MD, PhD, de los Centros Médicos de la Universidad de Ámsterdam, celebró los resultados del STEP-HFpEF, pero destacó que los hallazgos generaron tantas preguntas como respuestas, que la comunidad médica deberá responder si espera aplicar los resultados en el futuro.  “Los hallazgos alentadores sobre semaglutida en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada reportados aquí potencialmente agregan una opción adicional muy necesaria para estos pacientes y brindan otro tratamiento inicial para pacientes con signos de esta afección más un IMC alto”, escribió Pinto.  “Aún no se ha establecido cómo estos hallazgos se traducen en criterios de valoración concretos y será importante para determinar el papel del agonismo de GLP-1 en comparación con la inhibición de SGLT2 en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada”.

Fuente: https://www.hcplive.com

Referencias: Kosiborod MN, Abildstrøm SZ, Borlaug BA, et al. Semaglutide in patients with heart failure with preserved ejection fraction and obesity. The New England Journal of Medicine. Published online August 25, 2023.

Pinto YM. Heart failure with preserved ejection fraction — a metabolic disease? The New England Journal of Medicine. Published online August 25, 2023.