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Las inyecciones semanales de semaglutida (Wegovy, Ozempic), un agonista del receptor del péptido similar al glucagón (GLP-1), alivian los síntomas en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF), obesidad y diabetes de manera muy similar a como lo hace en pacientes similares sin diabetes, según los resultados de un ensayo fundamental que probablemente ampliará las indicaciones aprobadas del medicamento.

Al igual que un ensayo relacionado publicado el año pasado, el nuevo estudio realizado en pacientes con HFpEF y obesidad agregó diabetes tipo 2 (DMT2) como criterio de inscripción y mostró beneficios similares, informó el investigador principal Mikhail N. Kosiborod, MD, vicepresidente de investigación del St. Luke’s Health System, Kansas City, Missouri. En esta población, al igual que aquellos sin DMT2, hubo una ventaja en relación con el placebo en los criterios de valoración coprimarios de pérdida de peso significativa y mejora de la calidad de vida (CV). El nuevo ensayo, llamado STEP-HFpEF DM, al igual que el STEP-HFpEF anterior, también asoció la semaglutida con un menor riesgo de eventos adversos graves. En ambos estudios, la dosis de 2,4 mg de semaglutida por semana en comparación con el placebo «produjo mayores reducciones en los síntomas relacionados con la insuficiencia cardíaca y las limitaciones físicas, una mayor pérdida de peso y mayores mejoras en la función física», informó Kosiborod.

IMC > 30 fue un criterio de ingreso al estudio

En STEP-HFpEF DM, 616 pacientes adultos con un IMC > 30 e HFpEF, definida como una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 45%, fueron asignados aleatoriamente a semaglutida o placebo administrados durante una fase de aumento de dosis de 16 semanas. Le siguieron 36 semanas con la terapia asignada, que en el grupo experimental fue semaglutida en una dosis objetivo de 2,4 mg por semana.  Para ingresar, los pacientes debían haber tenido al menos una hospitalización por insuficiencia cardíaca en los 12 meses anteriores y tener niveles anormales de péptidos natriuréticos al inicio del estudio. La mayoría de los pacientes en ambos brazos del estudio estaban bajo terapia médica dirigida por guías (GDMT) para la HFpEF, dijo Kosiborod, quien presentó estos resultados en una sesión de investigación clínica destacada en la reunión anual del Colegio Americano de Cardiología. Al final del estudio con seguimiento de aproximadamente el 95% de los pacientes en ambos grupos, hubo una ventaja muy significativa en la calidad de vida, medida con la puntuación de resumen clínico del cuestionario de cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ-CSS), a favor de la semaglutida. Aunque el KCCQ-CSS había aumentado desde el inicio en ambos brazos, el aumento mayor de 7,3 puntos (13,7 frente a 6,4 puntos) con el tratamiento fue altamente significativo desde el punto de vista estadístico ( p < 0,001) y clínicamente significativo, informó Kosiborod.

Mayor reducción de peso con con semaglutida

También se observó una reducción en el peso corporal, el otro criterio de valoración coprimario, en ambos grupos, pero fue significativamente mayor en los asignados aleatoriamente a semaglutida (–9,8% frente a –3,4%; P < 0,001), dijo Kosiborod, caracterizando nuevamente el cambio mayor es clínicamente significativo. Los resultados de STEP-HFpEF DM se publicaron en línea en el New England Journal of Medicine simultáneamente con la presentación de Kosiborod. En The Lancet se publicó un análisis conjunto de los estudios STEP-HFpEF y STEP-HFpEF DM.  Varios criterios de valoración secundarios fueron consistentes con una ventaja clínica de semaglutida. Esto incluyó un mayor aumento en la distancia caminada de 6 minutos (+12,7 frente a –1,6 metros; p = 0,008), una reducción media del índice de PCR con respecto al valor inicial (0,58 frente a 0,87; p < 0,001) y una reducción de la N- prohormona terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP) (–23,2 frente a –4,6; IC del 95%, 0,7 – 0,9).

No se calculó la significancia estadística de las diferencias en las tasas de eventos, pero Kosiborod informó que se movieron en una dirección consistente con un beneficio potencial de la semaglutida.  En general, solo hubo 7 eventos de insuficiencia cardíaca (hospitalización o visita urgente por insuficiencia cardíaca) durante el transcurso del seguimiento en el grupo de semaglutida frente a 18 en el grupo de placebo, lo que proporcionó una reducción del 40% en el cálculo del índice de riesgo (HR, 0,40; IC del 95%, 0,15 – 0,92). La proporción de ganancias para los eventos en general, incluidas diferentes estratificaciones para la mejora en la puntuación KCCQ-CCS, fue de 58,7 para semaglutida frente a 36,8 para placebo. Aunque solo alrededor del 35% de los pacientes inscritos en este estudio tomaban un inhibidor de SLGT2 al inicio del estudio, los resultados coprimarios se reevaluaron en aquellos con o sin exposición. Para los pacientes que recibieron ambos, se observó una atenuación del beneficio relativo de semaglutida para KCCQ-CSS (aumento de 5,3 frente a 8,3 puntos para aquellos que tomaban o no un inhibidor de SGLT2, respectivamente) y pérdida de peso (reducción de 4,7 puntos porcentuales frente a reducción de 7,2 puntos porcentuales, respectivamente). Sin embargo, la dirección del beneficio fue la misma y siguió siendo significativa para la pérdida de peso independientemente de la exposición al SGLT2, informó Kosiborod.

Los eventos CV son significativamente menores con semaglutida

La incidencia de eventos de hipoglucemia fue baja en ambos grupos y no fue significativamente diferente, pero hubo una tasa significativamente menor de trastornos cardíacos (6,1% vs. 13,1%; p = 0,004) y una tasa numéricamente menor de mortalidad por todas las causas (1,9%) % frente a 3,3%) para los asignados al azar a semaglutida. Estos resultados son muy consistentes con el estudio STEP-HFpEF publicado anteriormente. En ese ensayo con 616 pacientes con HFpEF con obesidad pero sin DMT2, la semaglutida en relación con el placebo se asoció nuevamente con un aumento significativo en la puntuación media del KCCQ-CCS (13,7 frente a 6,4 puntos; p < 0,001) y una diferencia media significativa en el porcentaje de pérdida de peso (-9,8% frente a -3,4 %; p < 0,001) durante el ensayo de 52 semanas.

Otros criterios de valoración, como la función física representada por la distancia caminada de 6 minutos (p = 0,008) y la reducción de los niveles de PCR (p  < 0,001), favorecieron a la semaglutida. Al igual que en STEP-HFpEF DM, la tasa de eventos adversos graves fue menor en el grupo aleatorizado a semaglutida que a placebo (17,7% frente a 28,8%). «En conjunto, estos dos estudios indican que el tratamiento con semaglutida es un enfoque terapéutico valioso en el tratamiento de pacientes con HFpEF relacionada con la obesidad», dijo Kosiborod, especificando que STEP-HFpEF DM extiende la evidencia a pacientes con DMT2 comórbida.  Aunque el estudio STEP-HFpEF ya estableció un beneficio de la semaglutida en pacientes con HFpEF que tenián obesidad, era importante realizar este segundo ensayo en pacientes que también tienen DMT2, dijo Beth L. Abramson, MD, profesora asociada de cardiología en la Universidad. de Toronto y profesora de cardiología preventiva y salud de la mujer en el Hospital St. Michael. «Hay evidencia que sugiere que la mecánica de la insuficiencia cardíaca es diferente en pacientes con diabetes en comparación con aquellos con obesidad», dijo. Ahora, con datos de STEP-HFpEF DM, hay evidencia de que se logra el mismo tipo de beneficio «cuando las dos enfermedades metabólicas ocurren juntas».

Sobre la base de una comparación entre estudios con STEP-HFpEF, señaló que el porcentaje medio de pérdida de peso fue menor en aquellos con DMT2 (–6,4% frente a –10,7%), pero quedó impresionada con varios aspectos del estudio, incluidas las mejorías en la función física, la consistencia del beneficio entre importantes biomarcadores de riesgo cardiovascular, como NTproBNP, y ese beneficio se observó además de las altas tasas de GDMT.  Además, las mejorías en la calidad de vida y la pérdida de peso se lograron en el subgrupo de pacientes que recibieron un inhibidor de SGLT2. «En el subgrupo que recibió SGLT2, el efecto adicional cuando se agregó semaglutida sugiere una actividad independiente en la pérdida de peso», dijo. Según estos datos, dijo Abramson, la semaglutida semanal es «algo que se debe considerar en la mayoría de los pacientes» que cumplen con los criterios de ingreso de este estudio.

Cuando se le preguntó si el cambio en la calidad de vida, que tradicionalmente se considera un criterio de valoración suave, es clínicamente relevante, Abramson enfatizó que su importancia «no puede subestimarse». El estudio fue financiado por Novo Nordisk. Kosiborod informa relaciones financieras con aproximadamente 25 compañías farmacéuticas, incluida Novo Nordisk, que produce semaglutida. Abramson informa tener relaciones financieras con Amgen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Janssen, Novartis y Novo Nordisk, pero no participó en los ensayos STEP-HF.

Fuente: https://www.medscape.com

Referencia: Kosiborod MN, Petrie MC, Borlaug BA, et al., on behalf of the STEP-HFpEF DM Trial Committees and Investigators. Semaglutide in Patients With Obesity-Related Heart Failure and Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2024;Apr 6.