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Los pacientes con obesidad e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) tratados con semaglutida mejoraron en síntomas, capacidad funcional y biomarcadores durante 1 año, independientemente de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inicial. El hallazgo proviene de un análisis secundario preespecificado del ensayo STEP-HFpEF de más de 500 pacientes no diabéticos con obesidad e insuficiencia cardíaca con una FEVI inicial de 45% o más.

Sugieren que para los pacientes con el fenotipo de obesidad HFpEF, la semaglutida (Wegovy) podría potencialmente unirse a los inhibidores de SGLT2 en la lista corta de medicamentos con efectos de tratamiento consistentes, ya sea que la FEVI esté ligeramente reducida, preservada o en el rango normal. Eso distinguiría el fármaco, un agonista del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), de los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM), sacubitril-valsartán (Entresto) y otros inhibidores del sistema renina-angiotensina (iSRA), cuyos beneficios tienden a disminuir con el aumento de la FEVI.

Los pacientes asignados a semaglutida mostraron una mejoría significativa en ambos criterios de valoración principales (cambio en la puntuación del resumen clínico del Cuestionario de miopatía de Kansas City (KCCQ-CSS) y cambio en el peso corporal a las 52 semanas), ya sea que su FEVI inicial fuera del 45% al ​​49%, del 50% al 59%, o 60% o más. Los resultados fueron similares en cuanto a mejoras en la distancia de caminata de 6 minutos (6MWD) y los niveles de propéptido natriurético cerebral NT-terminal (NT-proBNP) y proteína C reactiva, observó el Dr. Javed Butler, al presentar el análisis el 8 de octubre en la Reunión científica anual de 2023 de la Heart Failure Society of America (HFSA) en Cleveland, Ohio. Butler, del Baylor Scott and White Research Institute, Dallas, Texas, y de la Universidad de Mississippi, Jackson, también es el autor principal del estudio, que se publicó el mismo día en el Journal of the American College of Cardiology.

En su presentación, Butler destacó el hallazgo de NT-proBNP como «muy significativo» con respecto a la comprensión de los mecanismos potenciales de los efectos de los fármacos observados en el ensayo. Por ejemplo, las personas con obesidad tienden a tener niveles de péptido natriurético inferiores al promedio que «en realidad aumentan un poco» cuando pierden peso, observó. Pero en el ensayo, «vimos una reducción del NT-proBNP a pesar de la pérdida de peso», independientemente de la categoría de FEVI.

John McMurray, MD, Universidad de Glasgow, Reino Unido, el comentarista invitado a la presentación de Butler, estuvo de acuerdo en que plantea la cuestión de si la pérdida de peso fue el único efecto de la semaglutida responsable de la mejora en el estado y los biomarcadores de la insuficiencia cardíaca. Las reducciones de NT-proBNP que las acompañan, cuando de otro modo se podría haber esperado lo contrario, pueden indicar un posible mecanismo de acción que es «algo más que simplemente pérdida de peso», dijo. «Si ese fuera el caso, se vuelve muy importante, porque significa que este tratamiento podría tener efectos positivos en pacientes no obesos o en pacientes con otros tipos de insuficiencia cardiaca», afirmó.

«Tranquilidad vital»

Se necesitan ensayos más definitivos «para aclarar la seguridad y eficacia de las terapias dirigidas a la obesidad en la insuficiencia cardíaca en todo el espectro de la fracción de eyección», según un editorial adjunto. Aún así, el análisis STEP-HFpEF «fortalece el papel de GLP-1 [agonistas del receptor] para mejorar el estado de salud» de pacientes con obesidad e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección levemente reducida o conservada, escriben Muthiah Vaduganathan, MD, MPH y John W. Ostrominski, MD, Hospital Brigham and Women’s y Facultad de Medicina de Harvard, Boston, Massachusetts. Sus hallazgos «proporcionan una tranquilidad vital» sobre la seguridad y eficacia de la semaglutida en la insuficiencia cardíaca con FEVI por debajo de lo normal y «apoyan provisionalmente la existencia de un fenotipo de insuficiencia cardíaca más general, independiente de la FEVI y relacionado con la obesidad, capaz de modificarse favorablemente con terapias basadas en incretinas».

La falta de heterogeneidad en los efectos del tratamiento entre los subgrupos de FEVI «no es sorprendente», pero «los hallazgos refuerzan que los beneficios de esta terapia en aquellos que cumplen con los criterios del ensayo no varían según la fracción de eyección del ventrículo izquierdo», dijo Gregg C. Fonarow, MD, Universidad. de California, Los Ángeles, Medical Center, dijo a theheart.org | Cardiología de Medscape. Sin embargo, aún se desconoce «si la mejora en el estado de salud, el estado funcional y la reducción de la inflamación» se traducirán en una reducción del riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca, dijo Fonarow, que no está conectado con STEP-HFpEF. Es una cuestión para estudios futuros, estuvo de acuerdo, si la semaglutida conferiría beneficios similares para pacientes con obesidad e insuficiencia cardíaca con FEVI <45% o en pacientes con insuficiencia cardíaca no obesos.

McMurray propuso que los futuros ensayos sobre insuficiencia cardíaca con agonistas del receptor de GLP-1 deberían incluir a pacientes sin obesidad para determinar si los efectos observados en STEP-HFpEF se debían a algo más que la pérdida de peso. También serían importantes los ensayos en pacientes con obesidad e insuficiencia cardíaca con FEVI reducida. «Si resulta que se trata sólo de perder peso, entonces debemos pensar en las alternativas», incluidas la dieta, el ejercicio y la cirugía bariátrica, pero también, potencialmente, medicamentos para bajar de peso distintos de la semaglutida, dijo.

Sin heterogeneidad por FEVI

STEP-HFpEF asignó al azar a 529 pacientes libres de diabetes con una FEVI ≥ 45%, un índice de masa corporal (IMC) de al menos 30 kg/m² y un estado funcional de la NYHA de 2 a 4 a una inyección de placebo o 2,4 mg de semaglutida por vía subcutánea una vez a la semana (la dosis utilizada para reducir el peso) además de la atención estándar. Como se informó anteriormente, los asignados a semaglutida mostraron mejoras significativas al año en los síntomas y la limitación física, según los cambios en KCCQ-CSS y la pérdida de peso, en comparación con el grupo de control. Su capacidad de ejercicio, medida por 6MWD, también mejoró. Cuanto más peso perdieron los pacientes mientras tomaban semaglutida, mejores fueron sus resultados en KCCQ-CSS y 6MWD, sugirió un análisis secundario previo. Pero los investigadores de STEP-HFpEF dijeron que la pérdida de peso no parecía explicar todos sus avances en comparación con la atención habitual.

Para el análisis actual, los 263 pacientes asignados a recibir semaglutida y los 266 pacientes de control se dividieron en tres grupos según la FEVI inicial y se compararon para obtener los mismos resultados. El grupo de semaglutida, en comparación con los pacientes de control, también mostró un índice de ganancia compuesto jerárquico significativamente mayor, 1,72 (IC del 95%, 1,37 – 2,15; p < 0,001), que fue consistente en todas las categorías de FEVI y que representó la mortalidad por todas las causas, eventos de HF, cambios de KCCQ-CSS y 6MWD y cambios en CRP. Las limitaciones dificultan la generalización de los resultados, advierten los autores. Más del 90% de los participantes eran pacientes blancos, por ejemplo, y el ensayo general no tenía el poder estadístico suficiente para mostrar diferencias entre subgrupos.

Dados los muchos pacientes con HFpEF que tienen un fenotipo cardiometabólico y tienen sobrepeso u obesidad, escriben Butler y sus colegas, su enfoque de tratamiento «puede incluir en última instancia una terapia combinada con inhibidores de SGLT2 y agonistas del receptor de GLP-1, dados sus mecanismos complementarios y no superpuestos» de acción.» Fonarow señaló que tanto los ARM como el sacubitril-valsartán ofrecen beneficios clínicos para los pacientes con insuficiencia cardíaca y FEVI «en el rango del 41% al 60%» que son evidentes «en todas las categorías de IMC». Por lo tanto, dijo, es probable que esos medicamentos, así como los inhibidores de SGLT2, se utilicen junto con los agonistas del receptor de GLP-1 en pacientes con HFpEF y obesidad.

STEP-HFpEF fue financiado por Novo Nordisk. Butler revela consultoría para Abbott, American Regent, Amgen, Applied Therapeutics, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol -Myers Squibb, Cardiac Dimension, Cardior, CVRx, Cytokinetics, Edwards, Element Science, Innolife, Impulse Dynamics, Imbria, Inventiva, Lexicon, Lilly, LivaNova, Janssen, Medtronics, Merck, Occlutech, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Pharmacosmos, Pharmain, Roche, Sequana, SQ Innovation, 3live y Vifor; Las divulgaciones para los otros autores se encuentran en el informe. Fonarow informa haber trabajado como consultor para Abbott, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Cytokinetics, Eli Lilly, Johnson & Johnson, Medtronic, Merck, Novartis y Pfizer. McMurray revela consultoría para AstraZeneca. Ostrominski no informa ninguna divulgación relevante. Vaduganathan revela haber recibido subvenciones, formar parte de consejos asesores o hablar en nombre de American Regent, Amgen, AstraZeneca, Bayer AG, Baxter Healthcare, Boehringer Ingelheim, Chiesi, Cytokinetics, Lexicon Pharmaceuticals, Merck, Novartis, Novo Nordisk, Pharmacosmos, Relypsa, Roche Diagnostics, Sanofi y Tricog Health; y miembro de comités de estudios patrocinados por AstraZeneca, Galmed, Novartis, Bayer AG, Occlutech e Impulse Dynamics.

Fuente: https://www.medscape.com

Referencia: Butler J, Abildstrøm SZ, Borlaug BA, et al. Semaglutide effects according to ejection fraction in heart failure with preserved ejection fraction and obesity. J Am Coll Cardiol 2023;Oct 8.