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Aprobado inicialmente por la Administración de Drogas y Alimentos de los EEUU. (FDA) en 1994, la metformina ha sido el agente hipoglucemiante preferido de primera línea para pacientes con diabetes tipo 2 (DMT2) debido a su eficacia, bajo riesgo de hipoglucemia, neutralidad del peso, largo tiempo clínico. historial de seguridad y asequibilidad. Sin embargo, el advenimiento de nuevos agentes hipoglucemiantes con beneficios cardiovasculares (CV) y renales basados ​​en la evidencia pone en duda si la metformina debe continuar siendo la farmacoterapia inicial para todos los pacientes con DMT2.

Para ayudar a determinar si la metformina ha sido «destronada» como tratamiento de primera línea para la diabetes tipo 2, aquí hay una breve revisión de la evidencia reciente y las recomendaciones de las guías actuales.

Los ensayos de resultados cardiovasculares transforman el estándar de atención

En 2008, la FDA emitió una guía para la industria para garantizar que el riesgo CV se aborde más a fondo durante el desarrollo de terapias para la DMT2. Este documento de orientación requería ensayos específicos para establecer la seguridad cardiovascular de las nuevas terapias para reducir la glucosa. Desde entonces, los hallazgos de los ensayos de resultados cardiovasculares (CVOT) posteriores y de los ensayos de resultados de insuficiencia renal y cardíaca (IC) de gran tamaño han dado lugar a actualizaciones frecuentes y sustanciales de las principales guías. Sobre la base de la evidencia reciente de CVOT y ensayos renales, las pautas de práctica clínica contemporáneas han pasado de un enfoque de tratamiento glucocéntrico tradicional a un enfoque de manejo holístico que enfatiza la protección de los órganos a través de la reducción del riesgo metabólico cardíaco y renal.

Según la guía de la FDA de 2008, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT2) se evaluaron en grandes CVOT dedicados. Los hallazgos de varios CVOT establecieron la seguridad cardiovascular del agonista del receptor GLP-1 y del inhibidor SGLT2, y demostraron inesperadamente tasas reducidas de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en relación con el placebo. Los ensayos LEADER y EMPA-REG OUTCOME fueron los primeros CVOT en informar los beneficios cardioprotectores del agonista del receptor GLP-1 liraglutida y el inhibidor SGLT2 empagliflozina, respectivamente. El ensayo LEADER informó una reducción significativa del riesgo relativo del 13% para su resultado principal compuesto MACE, y el ensayo EMPA-REG OUTCOME informó de manera similar una reducción del riesgo relativo del 14% para MACE. Después de que los CVOT con otros agonistas del receptor de GLP-1 e inhibidores de SGLT2 reportaran un beneficio CV, las guías de práctica clínica comenzaron a recomendar el uso de estos agentes en pacientes de riesgo para mitigar el riesgo CV.

Durante el período en que se diseñaron y realizaron la mayoría de los CVOT, la mayoría de los participantes del ensayo recibían metformina al inicio del estudio. La inclusión de un pequeño subconjunto de participantes sin tratamiento previo con metformina en estos ensayos permitió realizar varios metaanálisis y análisis post hoc que investigaron el impacto del uso previo de metformina en los beneficios CV generales informados. Según el ensayo, el uso inicial de metformina en los CVOT grandes del agonista del receptor GLP-1 osciló entre el 66% y el 81%. Por ejemplo, el 76% de los participantes en el ensayo LEADER recibían metformina al inicio del estudio, pero un análisis post hoc no encontró heterogeneidad en el beneficio CV observado según el uso de metformina de fondo. De manera similar, un análisis de subgrupos de datos agrupados del SUSTAIN-6 y los ensayos PIONEER 6 de formulaciones inyectables y orales de semaglutida, respectivamente, informaron resultados CV similares para los participantes, independientemente del uso concomitante de metformina. Al observar la clase de agonistas del receptor de GLP-1 en general, un metaanálisis de siete CVOT, que incluyó a participantes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida (ASCVD) y aquellos con múltiples factores de riesgo de ASCVD, concluyó que la terapia con agonistas del receptor de GLP-1 redujo la incidencia de MACE en participantes que no recibieron metformina concomitante al inicio del estudio.

Análisis similares han examinado el impacto del uso de metformina de fondo en los resultados CV con inhibidores de SGLT2. Un análisis de EMPA-REG OUTCOME encontró que la empagliflozina mejoró los resultados CV y ​​redujo la mortalidad independientemente del uso previo de metformina, sulfonilurea o insulina. Cabe destacar que este análisis sugirió una mayor reducción del riesgo de nefropatía incidente o que empeora en pacientes que no toman metformina concomitante (cociente de riesgos instantáneos [HR], 0,47; IC del 95%, 0,37-0,59; p = 0,01) en comparación con los que toman metformina al mismo tiempo (HR, 0,68; IC del 95%, 0,58-0,79; p = 0,01). Además, un metaanálisis de seis grandes ensayos de resultados encontraron beneficios consistentes de la inhibición de SGLT2 en los resultados CV, renales y de mortalidad, independientemente del tratamiento de base con metformina. Por lo tanto, aunque los CVOT de los agonistas del receptor de GLP-1 y los inhibidores de SGLT2 no se diseñaron para evaluar el impacto del uso de metformina de fondo en los resultados CV, la evidencia disponible respalda los beneficios CV de estos agentes independientemente del uso de metformina.

Individualización de la atención para alcanzar los objetivos cardiorrenal-metabólicos

Hasta la fecha, se han publicado tres ensayos de resultados renales dedicados a inhibidores de SGLT2: CREDENCE, DAPA-CKD y EMPA-KIDNEY. Los tres estudios confirmaron los resultados renales secundarios positivos observados en los CVOT con inhibidores de SGLT2: progresión reducida de la enfermedad renal, ingresos hospitalarios asociados a la IC y muerte relacionada con CV. Los beneficios renales y cardiovasculares observados en el ensayo CREDENCE fueron consistentes en diferentes niveles de función renal. De manera similar, un metaanálisis de cinco ensayos de inhibidores de SGLT2 en pacientes con insuficiencia cardíaca demostró una disminución del riesgo de muerte relacionada con enfermedades cardiovasculares y de ingreso por insuficiencia cardíaca, independientemente de la función cardíaca inicial. El siguiente FLOW es el primer ensayo dedicado a los resultados renales para evaluar la eficacia de un agonista del receptor de GLP-1 (semaglutida) en la desaceleración de la progresión y el empeoramiento de la enfermedad renal crónica (ERC) en pacientes con DMT2.

Como se señaló anteriormente, los hallazgos de los ensayos LEADER y EMPA-REG OUTCOME demostraron los efectos beneficiosos de los agonistas del receptor de GLP-1 y los inhibidores de SGLT2 no solo en MACE sino también en los resultados secundarios de IC y enfermedad renal. Estos hallazgos han respaldado una serie de ensayos específicos de resultados renales y de insuficiencia cardíaca que brindan información adicional sobre el estándar de atención para pacientes con estas comorbilidades claves. De hecho, los Estándares de atención en diabetes de 2023 de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) actualizó sus recomendaciones y algoritmo para el uso de medicamentos para reducir la glucosa en el manejo de la DMT2. Las recomendaciones actuales de la ADA hacen hincapié en la reducción del riesgo cardiorrenal al mismo tiempo que se logran y mantienen los objetivos de control de la glucemia y el peso. Sobre la base de la evolución de los datos de los ensayos de resultados, se recomiendan los agonistas del receptor de GLP-1 y los inhibidores de SGLT2 con evidencia de beneficio para los pacientes con ASCVD establecida o con alto riesgo. Además, los Estándares recomiendan preferentemente los inhibidores de SGLT2 para pacientes con IC y/o ERC. Debido a que la evidencia sugiere que no hay heterogeneidad de beneficio basada en A1c para los resultados de MACE con agonistas del receptor de GLP-1 y no hay heterogeneidad de beneficio para IC o ERC con inhibidores de SGLT2, estos agentes se recomiendan para la reducción del riesgo cardiorrenal independientemente de la necesidad de reducir la glucosa.

La actualización de 2023 de la Declaración de Consenso de la Asociación Americana de Endocrinología Clínica (AACE): Algoritmo de manejo de la DMT2, recomienda de forma similar el uso de agonistas del receptor de GLP-1 e inhibidores de SGLT2 para mejorar los resultados cardiorrenales. Para enfatizar aún más la importancia de recetar agentes con beneficios comprobados de protección de órganos, la declaración de consenso de la AACE proporciona un algoritmo centrado en las complicaciones para guiar las decisiones terapéuticas para la reducción del riesgo en pacientes con comorbilidades clave (p. ej., ASCVD, IC, ERC) y un algoritmo glucocéntrico separado. para guiar la selección e intensificación de los agentes hipoglucemiantes en pacientes sin comorbilidades clave para alcanzar los objetivos glucémicos individualizados. Dentro del algoritmo centrado en las complicaciones, la AACE recomienda los agonistas del receptor de GLP-1 y los inhibidores de SGLT2 como tratamiento de primera línea para la reducción del riesgo cardiorrenal, independientemente del uso de metformina de base o del nivel de A1c.

Además del énfasis en el uso de agonistas del receptor de GLP-1 e inhibidores de SGLT2 para la protección de órganos, las guías ahora recomiendan los inhibidores de SGLT2 como tratamiento de referencia en pacientes con DMT2 y ERC con una tasa de filtración glomerular estimada ≥ 20 ml/min/1,73 m², e independientemente de la fracción de eyección o del diagnóstico de diabetes en el contexto de la IC. En general, un hilo común dentro de las pautas actuales es la importancia de la terapia individualizada basada en factores específicos del paciente y de la medicación.

Optimización de la terapia médica dirigida por guías

Los resultados del ensayo DISCOVER encontraron que el uso del agonista del receptor GLP-1 y el inhibidor SGLT2 era menos probable en los subgrupos de pacientes clave con mayor probabilidad de beneficiarse de la terapia, incluidos los pacientes con enfermedad arterial periférica y ERC. Los factores que contribuyen a la infrautilización de las terapias hipoglucemiantes protectoras cardiorrenales más nuevas van desde las barreras de costo y acceso hasta las barreras a nivel médico (p. ej., falta de conocimiento sobre la ERC, falta de familiaridad con las guías de práctica de la ERC). Abordar estos problemas y ayudar a los pacientes a superar las barreras financieras y de acceso es esencial para optimizar la utilización de estas terapias y mejorar los resultados cardiorrenales y metabólicos.

Entonces, ¿se ha «destronado» a la metformina como terapia de primera línea para la DMT2? Como suele ser el caso en medicina, la respuesta depende del paciente individual y de la situación clínica. La metformina sigue siendo un importante tratamiento de primera línea en combinación con intervenciones en el estilo de vida para ayudar a los pacientes con DMT2 sin comorbilidades cardiorrenales clave a alcanzar objetivos glucémicos individualizados. Sin embargo, en base a la evidencia que demuestra los beneficios de protección cardiorrenal y la mejora de la glucemia y la pérdida de peso, los agonistas de GLP-1 y los inhibidores de SGLT2 pueden considerarse como tratamiento de primera línea para pacientes con DMT2 con ASCVD, IC o ERC o con alto riesgo de padecerlos, independientemente de la necesidad de agentes hipoglucemiantes adicionales e independiente de la metformina de fondo. Por último, la elección de la terapia de primera línea para pacientes con DMT2 debe basarse en objetivos de tratamiento individualizados, preferencias y acceso relacionado con el costo. Los esfuerzos continuos para aumentar el acceso de los pacientes a los agonistas del receptor de GLP-1 y los inhibidores de SGLT2 como tratamiento de primera línea cuando están indicados son esenciales para garantizar un tratamiento y resultados óptimos.

Fuente: https://www.medscape.com (15-08-23)