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La tirzepatida, un agonista del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y del receptor del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), fue más eficaz que el placebo en la resolución de la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) y en la mejoría de la fibrosis, según los resultados del ensayo de fase 2 SYNERGY-NASH.

Específicamente, entre el 44% y el 62% de los participantes con MASH y fibrosis moderada o grave tratados con 5 a 15 mg de tirzepatida lograron la resolución de MASH sin empeoramiento de la fibrosis en comparación con el 10% que recibieron placebo; Entre el 51% y el 55% de los que recibieron tirzepatida lograron al menos una etapa de mejora de la fibrosis sin empeoramiento de MASH en comparación con el 30% de los que recibieron placebo. La tirzepatida también provocó pérdida de peso. El estudio (Abstract LBO-001) fue presentado en el Congreso 2024 de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) por Rohit Loomba, MD, profesor de medicina, Centro de Investigación NAFLD de la Universidad de California en San Diego en La Jolla, y publicado simultáneamente en The New England Journal of Medicine. «Los resultados son clínicamente significativos», dijo Loomba a Medscape Medical News.  Ambos criterios de valoración (mejoras en la resolución de MASH y fibrosis) se consideran criterios de valoración aprobables para el desarrollo terapéutico de MASH y, por lo tanto, aumentan la probabilidad de éxito del uso de dicha estrategia en un entorno de fase 3, dijo Loomba.

Resolución MASH, sin empeoramiento de la fibrosis

El ensayo de búsqueda de dosis, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo asignó al azar a un total de 190 participantes para recibir tirzepatida subcutánea una vez a la semana (5 mg, 10 mg o 15 mg) o placebo durante 52 semanas. Los participantes tenían MASH confirmado por biopsia y fibrosis en estadio F2 o F3 (moderada o grave).  En general, aproximadamente el 42% de los participantes tenía fibrosis F2 y más del 57% tenía fibrosis F3. La proporción de fibrosis F3 fue numéricamente mayor en los grupos de placebo (64,6%) y 5 mg de tirzepatida (63,8%).

La edad media de la cohorte de estudio fue de 54 años; el 57% eran mujeres, el 86% eran blancos y el 36% eran hispanos; el IMC medio fue 36; el 58% tenía diabetes tipo 2; y la A1c fue de 6,5%. La puntuación de actividad NAFLD (NAS) fue de 5,3. Los resultados iniciales de las pruebas no invasivas fueron consistentes con los de la población de estudio de MASH con fibrosis F2/F3 y NAS ≥ 4.  El criterio de valoración principal fue la resolución de MASH sin empeoramiento de la fibrosis a las 52 semanas, y el criterio de valoración secundario clave fue una mejora (disminución) de al menos un estadio de fibrosis sin empeoramiento de MASH. Otros criterios de valoración secundarios incluyeron una disminución de ≥ 2 puntos en NAS con una disminución de ≤ 1 punto en dos o más componentes de NAS.

Un total de 157 participantes (83%) se sometieron a biopsias de hígado en la semana 52, lo que proporcionó resultados para el análisis actual.  Entre los pacientes tratados con tirzepatida, el 43,6% en el grupo de 5 mg, el 55,5% en el grupo de 10 mg y el 62,4% en el grupo de 15 mg cumplieron los criterios para la resolución de MASH sin empeoramiento de la fibrosis en comparación con el 10% en el grupo de placebo (p < 0,001 para las tres comparaciones).  La fibrosis mejoró al menos en una etapa sin empeoramiento de MASH en el 54,9% de los participantes en el grupo de 5 mg de tirzepatida, el 51,3% en el grupo de 10 mg de tirzepatida y el 51,0% en el grupo de 15 mg de tirzepatida en comparación con el 29,7% en el grupo placebo (p < 0,001 para todas las diferencias de riesgo con placebo).  También se observaron cambios en NAS y subpuntuaciones para los componentes individuales de NAS, incluida la esteatosis, la inflamación lobulillar y la distensión hepatocelular, en los participantes que tomaban tirzepatida.  Los investigadores utilizaron un criterio de valoración compuesto de una disminución de ≥ 2 puntos en NAS con una disminución de ≥ 1 punto en al menos dos componentes de NAS. De los grupos tratados con tirzepatida, el 71,7 %, el 78,3% y el 76,6% en los grupos de 5 mg, 10 mg y 15 mg, respectivamente, cumplieron este criterio de valoración en comparación con el 36,7% en el grupo de placebo.

Las imágenes de la grasa hepática con fracción grasa de densidad de protones basada en resonancia magnética (MRI-PDFF) mostraron reducciones desde el inicio de -45,7, -41,3, -57,0 en participantes que tomaban 5 mg, 10 mg y 15 mg de tirzepatida, respectivamente. Todas las diferencias con el placebo fueron estadísticamente significativas.  El porcentaje de cambio de peso corporal con respecto al valor inicial fue de -10,7%, -13,3% y -15,6% en los grupos de 5 mg, 10 mg y 15 mg de tirzepatida, respectivamente, en comparación con una pérdida de peso de -0,8% en el grupo de placebo. grupo.  «La tirzepatida produjo una pérdida de peso significativa tanto en pacientes con diabetes como en aquellos sin diabetes», informó Loomba.  Hubo más eventos adversos en los pacientes que recibieron tirzepatida (92,3%) en comparación con los pacientes que recibieron placebo (83,3%).  «Los eventos adversos más comunes fueron de naturaleza gastrointestinal, y el 96% de ellos fueron de gravedad leve a moderada», dijo Loomba. «Las interrupciones se produjeron en el 4,2% de los participantes, lo que fue similar entre los pacientes que tomaban tirzepatida y aquellos que tomaban placebo».

Señaló que el perfil de seguridad de tirzepatida en una población MASH «fue en general similar al observado en los ensayos de fase 3 de diabetes tipo 2 y obesidad». La incidencia de eventos adversos graves también fue similar: 6,3% para los participantes que recibieron tirzepatida frente a 6,2% para los que recibieron placebo; El 2,8% con tirzepatida y el 4,2% con placebo progresaron a cirrosis. No hubo evidencia de lesión hepática inducida por fármacos.

Resultados convincentes

 Al comentar sobre el estudio, el comoderador Sven Francque, MD, hepatólogo y jefe de departamento del Hospital Universitario de Amberes, Bélgica, dijo que el estudio se realizó en una población de pacientes relativamente «graves», lo cual fue uno de sus puntos fuertes.  «Estos son resultados convincentes en términos de resolución MASH, que muestran una fuerte respuesta y dependencia de la dosis», afirmó. «En términos de fibrosis, los resultados parecen numéricamente sólidos, pero son algo más desconcertantes de interpretar, ya que no hubo una relación dosis-respuesta ni datos sobre NIT [pruebas no invasivas] que pudieran respaldar los resultados», añadió.  «Los pacientes con biopsias sin final del tratamiento fueron tratados de manera diferente que en ensayos anteriores, lo que dificulta apreciar la potencia antifibrótica», dijo. Pero «un efecto tan fuerte sobre MASH debería traducirse en una reducción de la fibrosis incluso en ausencia de efectos antifibróticos directos». Dado que «alrededor de un tercio de los pacientes en los brazos de tratamiento activo» no se les realizó una biopsia al final del tratamiento, estos «son números bastante pequeños que impiden sacar conclusiones firmes», añadió. Sin embargo, Francque dijo que cree que los hallazgos son lo suficientemente convincentes como para que el medicamento pase a la fase 3 de los ensayos.

Fuente: https://www.medscape.com 

Referencia: Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, et al; SYNERGY-NASH Investigators. Tirzepatide for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis with liver fibrosis. N Engl J Med. 2024 Jun 8.