Sochob

La molécula de succinato, que es un producto del metabolismo, promueve la producción de calor y, por lo tanto, la quema de calorías en la grasa parda en ratones. Este descubrimiento podría tener implicaciones para combatir la obesidad en humanos.

Hay dos formas de perder peso: comer menos para reducir el número de calorías disponibles para el metabolismo del cuerpo o quemar más calorías, por ejemplo, mediante el ejercicio. En un documento en Nature , Mills et al. identificó una molécula producida durante el metabolismo de los nutrientes que, sorprendentemente, induce la quema de calorías. Este metabolito, succinato, activa el gasto de energía en la grasa parda. Sorprendentemente, suplementar el agua potable de los ratones con succinato puede evitar que los animales aumenten de peso.

La grasa parda es diferente de la grasa blanca que se acumula alrededor de nuestras cinturas. Mientras que la grasa blanca actúa como una reserva de energía, la grasa parda se especializa en la generación de calor, y es esencial para que los mamíferos mantengan la temperatura corporal en el frío. Las células de grasa parda contienen gotas de lípidos más pequeñas que las células de grasa blanca, y tienen muchos más orgánulos llamados mitocondrias, que permiten que la grasa parda genere calor.

En las mitocondrias, una vía metabólica llamada ciclo de TCA descompone los nutrientes como la glucosa, el lactato y la grasa en dióxido de carbono, utilizando la energía almacenada en los nutrientes para generar electrones de alta energía. Estos electrones se usan para bombear protones (iones de hidrógeno, H ⁺) fuera de la matriz interior de la mitocondria en el espacio entre las membranas interna y externa del orgánulo, convirtiendo así la energía en un gradiente de protones. Normalmente, los protones vuelven a entrar en la matriz mitocondrial a través de un complejo de proteínas que abarca la membrana llamado protón ATPasa. Este complejo utiliza la energía almacenada en el gradiente de protones para convertir las moléculas de ADP en moléculas de ATP que transportan energía y, por lo tanto, genera la mayor parte de la energía utilizable del cuerpo. Pero en la grasa parda, los protones pasan a través de otra proteína, desacoplando la proteína 1 (UCP1). Este transportador desacopla el proceso de cruce de la membrana mitocondrial de la producción de ATP, desperdiciando la energía del gradiente de protones en forma de calor.

Esta capacidad de la grasa parda para disipar calorías en forma de calor ha atraído mucha atención, con la esperanza de activar el proceso para combatir la obesidad. Para hacer esto, es necesario saber qué enciende la quema de calorías con grasa parda. En el nivel macroscópico, la respuesta principal es la exposición al frío. A nivel mecánico, se ha propuesto que el cerebro detecta frío y envía señales a la grasa parda a través de un proceso mediado por proteínas llamadas receptores β-adrenérgicos . Pero las drogas que activan estos receptores no han tenido éxito en controlar la obesidad. Por lo tanto, existe un gran interés en encontrar nuevas vías que activen la generación de calor en la grasa parda.

Mills et al. comenzó buscando metabolitos que son selectivamente abundantes en la grasa parda, y cuya concentración en este tejido aumenta durante la exposición al frío. Su encuesta identificó succinato, uno de los intermedios metabólicos del ciclo de TCA.

El ciclo de TCA generalmente se supone que es un proceso intrínseco de la célula en el cual la mayoría de los intermedios quedan atrapados en la matriz mitocondrial. Por lo tanto, la mayoría de los succinatos son consumidos por la misma célula que lo produce. Algo de succinato, sin embargo, se abre camino en el torrente sanguíneo. Los autores proporcionan evidencia de que un desencadenante clave para la liberación de succinato puede ser la actividad muscular, ya que los temblores en respuesta al frío aumentan los niveles de succinato en sangre en ratones.

Para rastrear el destino del succinato que circula en la sangre, Mills y sus colegas inyectaron ratones con succinato marcado con un isótopo pesado de carbono. Descubrieron que el isótopo de carbono se acumulaba preferentemente en la grasa parda. Por lo tanto, la grasa parda parece estar programada para usar succinato circulante como combustible. De acuerdo con esto, los autores demostraron que las células aisladas de grasa parda, pero no la mayoría de los otros tipos de células probadas, tomaron ácida y succionaron con avidez.

Mills et al. a continuación mostró que la administración aguda de succinato en ratones elevó la temperatura local de la grasa parda. Y, sorprendentemente, la administración de succinato en el agua potable durante cuatro semanas previno la obesidad en ratones con una dieta alta en grasas. Estos efectos metabólicos dependían de UCP1: la mayoría de los efectos metabólicos beneficiosos del succinato estaban ausentes en ratones genéticamente modificados para carecer de esta proteína. Por lo tanto, el succinato activa la producción de calor y la quema de calorías en la grasa parda (Fig. 1).

¿Cómo exactamente succinate desencadena la producción de calor? 

En el ciclo de TCA, el succinato es consumido por la enzima succinato deshidrogenasa. La actividad de esta enzima produce moléculas llamadas especies de oxígeno reactivo (ROS), que se han propuesto para promover la generación de calor por la grasa parda 7 . Por lo tanto, los autores sugieren que la acumulación de succinato induce la quema de calorías al aumentar la actividad de la succinato deshidrogenasa y aumentar los niveles de ROS. Sin embargo, no está claro si la contribución del succinato circulante al ciclo de TCA en las células de grasa parda es realmente suficiente para alterar los niveles de ROS y la generación de calor.

Como explicación alternativa, quizás el succinato desencadena un sistema de señalización aún por descubrir en la grasa parda. O tal vez se detecta succinato circulante en una parte diferente del cuerpo, como el cerebro, que luego señala la grasa parda para activar la producción de calor. Definir el mecanismo en el trabajo tiene un interés más que académico: podría ser importante para determinar la dosis y el programa ideal para la administración de succinato en humanos o para identificar alternativas farmacológicas al consumo de succinato en masa. Encontrar los jugadores moleculares involucrados será crucial, la proteína más obvia faltante es el transportador que transporta el succinato en la grasa parda.

Los humanos, por supuesto, difieren de los ratones de muchas maneras. Uno de los más obvios es nuestro tamaño corporal más grande, que se asocia con una proporción menor de área de superficie corporal a masa. Como consecuencia, somos mejores para mantenernos calientes que los ratones, pero peor para deshacernos del calor. Es probablemente por estas razones que la grasa parda representa un porcentaje mucho más bajo de nuestra masa corporal. Además, perdemos grasa parda a medida que envejecemos. Esto podría limitar el grado en que la activación de los procesos metabólicos en la grasa parda puede alterar el gasto calórico. Por consiguiente, los métodos para inducir propiedades de grasa parda en la grasa blanca existente podrían ser necesarios como un enfoque complementario. Sin embargo, será interesante ver si el succinato puede inducir una quema sustancial de calorías en los seres humanos.

Dando un paso atrás, los productos intermedios circulantes de TCA no se han considerado previamente como factores clave en el metabolismo. Pero varios intermediarios de TCA están presentes en la circulación a niveles sustanciales, y algunos de ellos, como el citrato, fluyen dentro y fuera del torrente sanguíneo en mayor medida que el succinato. El descubrimiento de que el succinato circulante tiene una función metabólica bien definida, y tal vez incluso médicamente importante, plantea la posibilidad de que los intermediarios de TCA circulantes demuestren, en general, ser jugadores metabólicos vitales.

Fuente: https://www.nature.com

Referencia: Mills EL, Pierce KA, Jedrychowski MP, et al. Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis. Nature 2018;560:102-106.