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Eric Prossnitz, Ph.D, y su equipo esperan ayudar a 93 millones de estadounidenses obesos a combatir su grasa. En un artículo publicado en Science Translational Medicine, informaron que G-1, un compuesto para combatir el cáncer que descubrieron hace algunos años, reduce la grasa en ratones obesos. Aunque G-1 se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase 1 para cáncer, Prossnitz y su equipo están planeando estudios preclínicos para usar G-1 para combatir la grasa en personas obesas.

La obesidad afecta al 40% de los adultos en los Estados Unidos, lo que resulta en condiciones de salud que incluyen enfermedades cardíacas, presión arterial alta, diabetes tipo 2 y algunos tipos de cáncer. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EEUU, la obesidad y sus afecciones relacionadas superan con creces a otras causas de muerte. Los medicamentos actuales para la obesidad no la reducen de manera efectiva ni tienen efectos secundarios indeseables.

Prossnitz y su equipo han estado estudiando GPER, el receptor de estrógeno acoplado a proteínas G que G-1 activa, porque GPER afecta ciertas células de cáncer de seno. Cuando los medicamentos contra el cáncer de mama como el tamoxifeno y el fulvestrant bloquean los receptores de estrógenos en el núcleo de una célula, también activan el GPER, que se encuentra en las membranas celulares.

Los estudios previos de Prossnitz mostraron que el GPER puede desempeñar un papel en la resistencia al tamoxifeno y a medicamentos similares, y eso lo llevó a preguntarse cómo G-1 afecta a las células no cancerosas cuando falta estrógeno.

El estrógeno se considera una hormona femenina, aunque los hombres la producen a niveles bajos. El bajo nivel de estrógenos en las mujeres es un sello distintivo de la menopausia, y las mujeres posmenopáusicas también tienen tasas más altas de enfermedades cardíacas, presión arterial alta, obesidad y diabetes. Entonces, para comprender si G-1 podría afectar el metabolismo en mujeres posmenopáusicas, Prossnitz y su equipo estudiaron ratones con bajos niveles de estrógeno.

En sus estudios, las ratones hembras bajas en estrógenos aumentaron de peso rápidamente, incluso con una dieta normal, y rápidamente se volvieron obesas y diabéticas. Cuando los investigadores trataron a estos ratones obesos con G-1, los ratones perdieron peso y su diabetes desapareció.

Los investigadores determinaron que la pérdida de peso no se debía a que los ratones comieran menos o se movieran más; resultó de lo que hicieron sus cuerpos con las calorías que comieron. En lugar de almacenar calorías como grasa, los ratones las usaron como combustible. «Su metabolismo cambió», dice Prossnitz. «Los ratones mostraron un mayor gasto de energía».

El equipo de Prossnitz también estudió ratones machos, que tienen niveles naturalmente bajos de estrógeno. Los ratones machos fueron alimentados con una dieta alta en grasas, lo que los hizo obesos y diabéticos, y luego algunos fueron tratados con G-1. Aunque los ratones tratados no perdieron peso, tampoco aumentaron de peso adicional, como los ratones no tratados. Más importante aún, su diabetes mejoró.

«Este resultado sugiere que G-1 tiene efectos separados sobre la obesidad y la diabetes», dice Prossnitz. «Los ratones machos tratados con G-1 eran metabólicamente más saludables, a pesar de que todavía eran obesos». Finalmente, el equipo también alimentó con una dieta alta en grasas a ratones hembras bajas en estrógenos. Estos ratones se volvieron obesos muy rápidamente, pero al igual que sus hermanas con una dieta normal para ratones, perdieron peso y su diabetes mejoró cuando fueron tratados con G-1. Estos resultados, dice Prossnitz, podrían señalar una diferencia de sexo en los efectos de la droga o en la forma en que GPER señala en las células de hombres y mujeres.

Para conocer cómo G-1 aumenta el gasto de energía, el equipo estudió las células grasas pardas, que generan calor en lugar de almacenar el exceso de calorías como grasa. Lo que encontraron les sorprendió: cuando se les trató con G-1, las células gastaron más energía. «Esto encaja muy bien con lo que vimos en los ratones», dice Prossnitz, «y sugiere que el G-1 puede reducir la obesidad al actuar sobre las células de grasa parda que queman calorías adicionales».

En una futura serie de experimentos, Prossnitz planea estudiar cómo las señales de GPER inducen los cambios celulares que hacen que se use más energía. Espera que algún día G-1 pueda revolucionar el tratamiento de los trastornos metabólicos. Mientras tanto, él y su equipo están comenzando el largo camino hacia ensayos clínicos que evaluarán la capacidad del G-1 para combatir la obesidad y la diabetes en las personas.

Fuente: https://medicalxpress.com

Referencia: Sharma G, Hu C, Staquicini DI, et al. Preclinical efficacy of the GPER-selective agonist G-1 in mouse models of obesity and diabetes. Sci Transl Med. 2020 Jan 29;12(528).