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El investigador Dr. Daniel Drucker tiene mucho de qué enorgullecerse, ya que la revista Science nombra los medicamentos para la diabetes basados ​​​​en GLP-1 que provienen de sus primeras investigaciones como el avance del año 2023. Millones de personas con diabetes tipo 2 no solo se han beneficiado de los agonistas de GLP-1, sino que los medicamentos también produjeron amplios beneficios para la salud más allá de la pérdida de peso en dos ensayos recientes con pacientes.

Durante años, se sabe que los agonistas del GLP-1 tienen el efecto secundario fortuito de mejorar la salud metabólica, pero aún no está claro cómo se regula esto en el cuerpo. Ahora el Dr. Drucker, que ha dedicado el trabajo de su vida a comprender cómo funcionan estos medicamentos, tiene un nuevo artículo que comienza a desentrañar el misterio con un hallazgo novedoso: todo comienza en el cerebro. Su equipo en el Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum, parte de Sinai Health, ha descubierto una red inmune intestino-cerebro que controla la inflamación en todo el cuerpo, afectando la salud de los órganos, en un proyecto dirigido por el científico postdoctoral Chi Kin Wong.

La investigación, publicada en la revista Cell Metabolism, es prometedora para comprender y tratar las enfermedades metabólicas. Conocidos como agonistas del receptor para el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), estos medicamentos imitan la hormona intestinal GLP1, que regula los niveles de azúcar en sangre y el apetito. Entre ellos se encuentran los populares jabs para bajar de peso Ozempic/Wegovy y Mounjaro/Zepbound, pero se han utilizado compuestos similares durante más de 18 años para tratar la diabetes tipo 2.

«Una de las cosas realmente interesantes de los fármacos GLP-1 es que, más allá del control del azúcar en sangre y el peso corporal, también parecen reducir las complicaciones de la enfermedad metabólica crónica», afirmó el Dr. Drucker, titular del BBDC-Novo Nordisk. Catedrático de Biología de Incretinas y profesor de Medicina en la Facultad de Medicina Temerty de la Universidad de Toronto. Las investigaciones han encontrado que algunos medicamentos de estos grupos pueden reducir el riesgo de enfermedades cardíacas, como insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, enfermedad del hígado graso y enfermedad renal.

«Sabemos por estudios clínicos que el GLP-1 hace todas estas cosas sorprendentes en las personas, pero no sabemos completamente cómo funcionan», dijo el Dr. Drucker. Es por eso que estos medicamentos están en el centro de atención. «A pesar de su promesa, los agonistas de GLP-1 han planteado más preguntas de las que han respondido, un sello distintivo de un verdadero avance», escribió Holden Thorp, editor en jefe de las revistas Science, en un editorial del último número de Science. Los primeros trabajos del Dr. Drucker sobre la hormona GLP-1 proporcionaron una comprensión de cómo funciona a nivel molecular y allanaron el camino para múltiples medicamentos para la diabetes, entre ellos Ozempic.

Ahora, el Dr. Drucker se centró en descubrir cómo los fármacos GLP-1 reducen la inflamación, que es un factor común en las enfermedades metabólicas crónicas. La inflamación es el proceso mediante el cual el sistema inmunológico reconoce y elimina agentes extraños como virus y bacterias y promueve la curación. Sin embargo, en forma crónica, puede persistir sin una causa externa y provocar daños en los órganos. Dado que las células inmunitarias están incrustadas en la mayoría de los órganos, una suposición obvia era que los fármacos amortiguaban la inflamación al interactuar con los receptores GLP-1 de las células inmunitarias. Este es el caso del intestino, donde el GLP-1 activa una gran cantidad de células inmunitarias. Pero en otros órganos, la cantidad de células inmunes que contienen receptores GLP-1 es insignificante, lo que indica que hay otro mecanismo en juego.

«Lo extraño es que no se pueden encontrar muchos receptores de GLP-1 en todos estos otros órganos donde el GLP-1 parece funcionar», dijo el Dr. Drucker. El Dr. Drucker insinuó que el cerebro podría estar involucrado por dos razones: los receptores GLP-1 son abundantes en el cerebro, y el cerebro y el sistema inmunológico se comunican con todos los órganos del cuerpo. Para el estudio, Wong indujo inflamación sistémica en ratones inyectándoles un componente de la pared celular bacteriana o una sustancia bacteriana para inducir sepsis, una inflamación extensa en todo el cuerpo que conduce a daño a los órganos. Sorprendentemente, los agonistas del GLP-1 redujeron la inflamación, pero sólo cuando sus receptores en el cerebro quedaron desbloqueados. Cuando estos receptores cerebrales fueron inhibidos farmacológicamente o eliminados genéticamente en ratones, se perdió la capacidad de los fármacos para reducir la inflamación.

Los hallazgos demostraron por primera vez que existe un eje GLP-1-cerebro-inmune que controla la inflamación en todo el cuerpo independientemente de la pérdida de peso, incluso en órganos periféricos desprovistos de receptores GLP1, dijo el Dr. Drucker. La Dra. Anne-Claude Gingras, directora de LTRI y vicepresidenta de investigación de Sinai Health, enfatizó el impacto del estudio. «Mientras la comunidad científica celebra merecidamente a los agonistas de GLP-1 y su impacto, quedan muchas incógnitas. El Dr. Drucker y su equipo se han mantenido tenaces en sus esfuerzos por descubrir cómo funcionan estos medicamentos, y este estudio profundiza nuestra comprensión del metabolismo y la compleja red cerebro-inmune que lo regula». Sin embargo, el trabajo está lejos de estar completo. El equipo ahora está intentando identificar las células cerebrales que interactúan con el GLP-1. También están analizando varios modelos de inflamación en ratones, incluidas enfermedades cardíacas, aterosclerosis e inflamación del hígado y los riñones, para establecer si los efectos beneficiosos del GLP-1 en cada caso están realmente mediados a través del cerebro.

Drucker dijo que comprender cómo el GLP-1 amortigua la inflamación puede abrir nuevas vías para reducir las complicaciones asociadas con la diabetes tipo 2 y la obesidad. Añadió que el reconocimiento de la biología del GLP-1 como el avance del año 2023 de la revista Science «destaca el impacto clínico en expansión del GLP-1 y el tremendo potencial de los descubrimientos científicos básicos para mejorar continuamente la salud humana».

Fuente: https://medicalxpress.com

Referencia: Wong CK, McLean BA, Baggio LL, et al. Central glucagon-like peptide 1 receptor activation inhibits Toll-like receptor agonist-induced inflammation. Cell Metabolism, Published:December 18, 2023.