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Para algunas personas, ninguna cantidad de ejercicio y dieta les quita los kilos de peso. Para otros, la delgadez es algo natural. Ahora, los científicos pueden saber una razón. En uno de los estudios más completos de la genética de la obesidad hasta la fecha, un equipo de investigación ha identificado variantes genéticas raras que protegen a los portadores afortunados del aumento de peso.

El trabajo es «un tour de force de la genética», dice Sadaf Farooqi, un investigador de obesidad de la Universidad de Cambridge que no participó en el estudio. Los genetistas generalmente buscan mutaciones que causan enfermedades, pero las personas también pueden portar versiones sutilmente diferentes de un gen que promueve la buena salud. Encontrar variantes raras que ofrezcan protección contra una enfermedad es muy difícil porque los estudios de secuenciación suelen ser pequeños, señala Farooqi. Sin embargo, tales variantes pueden conducir a nuevos objetivos farmacológicos, agrega. Al menos 2,8 millones de personas mueren cada año por sobrepeso u obesidad clínica. La obesidad aumenta el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, enfermedades cardíacas, algunos cánceres e incluso COVID-19 grave .

La dieta y el ejercicio pueden ayudar a las personas con obesidad a perder peso, pero la genética también influye mucho en si una persona desarrolla la enfermedad. Los estudios que se enfocaron en personas con obesidad extrema han identificado variantes genéticas comunes, como una copia “rota” del gen MC4R, vinculada a la regulación del apetito, que hacen que las personas sean más propensas a tener sobrepeso. Otro trabajo ha encontrado miles de variantes genéticas, cada una de las cuales tiene un impacto mínimo en el peso corporal; juntos, pueden aumentar significativamente la probabilidad de obesidad.

En el nuevo estudio, los investigadores secuenciaron los genomas de más de 640.000 personas de México, los Estados Unidos y el Reino Unido, centrándose únicamente en el exoma, la parte del genoma que codifica proteínas. Eso es «una gran cantidad de trabajo», dice Ruth Loos, una genetista humana de la Universidad de Copenhague que no participó en el estudio. Así como una foto con miles de píxeles revela pequeños detalles de una escena, dice, la gran cantidad de participantes del estudio proporcionó una «muy alta resolución para llegar a las variantes más raras».

Luego, los investigadores observaron las mutaciones dentro de los genes que estaban asociados con un índice de masa corporal (IMC) más bajo o más alto, la medida de obesidad más generalmente aceptada, aunque imperfecta. De los 16 genes ligados al IMC, cinco codifican proteínas de la superficie celular conocidas como receptores acoplados a proteína G. Además de la evidencia de que influyen en el peso, los científicos encontraron que estos cinco genes se expresan en el hipotálamo, una región del cerebro que regula el hambre y el metabolismo.

Las variantes de uno de estos genes, el GPR75, tuvieron el mayor efecto sobre el IMC. Los individuos portadores de mutaciones que inactivaban una copia de ese gen pesaban un promedio de 5,3 kilogramos menos y tenían la mitad de probabilidades de ser obesos en comparación con aquellos con versiones funcionales, informaron los investigadores en Science.

Para ver cómo GPR75 afectaba el aumento de peso, los investigadores diseñaron ratones para que carecieran de una copia funcional del gen. Cuando se les alimentó con una dieta alta en grasas, los roedores ganaron un 44% menos de peso en comparación con los ratones de control. Los ratones modificados también tenían un mejor control del azúcar en sangre y eran más sensibles a la insulina.

Aún así, las variantes de GPR75 que inactivan el gen son raras: solo una de cada 3.000 personas parece portarlas. «Influye en un grupo muy pequeño del mundo», dice Giles Yeo, un genetista de Cambridge que no participó en el estudio. El hecho de que la falta de GPR75 tenga un efecto protector tan claro y fuerte en los ratones sugiere que está involucrado en las vías metabólicas relacionadas con la obesidad, dice. «[Eso] nos dice mucha biología nueva que puede influir en todo el mundo».

Como tal, GPR75 podría ser un objetivo potencial de fármacos, dicen los científicos; Hay dos moléculas comprobadas que activan el receptor GPR75, pero los fármacos que lo desactivan podrían ofrecer nuevas opciones de medicación para los pacientes que luchan contra la obesidad. El trabajo también muestra que «es posible generalizar este enfoque a otros rasgos y enfermedades», como la diabetes tipo 2 y otros trastornos metabólicos, dice Luca Lotta, epidemiólogo genético del Regeneron Genetics Center que dirigió el estudio. Aún así, para Loos, el valor real de la investigación radica en la escala de la secuenciación. «Confirma que para estudiar enfermedades complejas como la obesidad, necesitamos tamaños de muestra enormes». 

Fuente: https://www.sciencemag.org

Referencia: Akbari P, Gilani A,  Sosina O, et al. Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity. Science  02 Jul 2021:Vol. 373, Issue 6550, eabf8683.