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Daniel Drucker, pionero en la investigación de hormonas intestinales que condujo a terapias para la diabetes tipo 2, la obesidad y el síndrome del intestino corto, está investigando si las mismas hormonas pueden ayudar a tratar todo, desde la enfermedad cardíaca hasta el Alzheimer.  Drucker, profesor en el departamento de medicina de la Facultad de Medicina Temerty de la Universidad de Toronto y científico principal del Instituto de Investigación Lunenfeld-Tanenbaum en Sinai Health, ha sido pionera en la investigación sobre las hormonas intestinales que ha llevado a terapias que cambian la vida de las personas con diabetes tipo 2, obesidad y síndrome del intestino corto.

Ahora, el laboratorio de Drucker está estudiando cómo funcionan estas mismas hormonas en el contexto de otras afecciones en todo el cuerpo, lo que podría resultar en tratamientos para una variedad aún más amplia de enfermedades. Drucker, miembro del Canadian Medical Hall of Fame y ganador del Canada Gairdner International Award, es más conocido por sus contribuciones al descubrimiento de péptidos similares al glucagón (GLP-1 y GLP-2), hormonas intestinales que ayudan controlar la insulina y equilibrar los niveles de azúcar en sangre, y para el desarrollo de terapias relacionadas para la diabetes, la obesidad y la insuficiencia intestinal.

Sin embargo, más allá del metabolismo convencional, los fármacos basados ​​en GLP-1 también pueden reducir la formación de placa en las arterias o la aterosclerosis y controlar la inflamación en varios órganos. La placa y la inflamación están relacionadas con ataques cardíacos, derrames cerebrales y otras enfermedades cardiovasculares, algunas de las principales causas de muerte en personas con diabetes tipo 2 y obesidad.

Los medicamentos también son prometedores para el tratamiento de la enfermedad hepática y la enfermedad de Alzheimer. En un estudio publicado recientemente en JCI Insight, el equipo de investigación de Drucker investigó el papel que desempeñan los receptores GLP-1 específicos para que los medicamentos GLP-1 sean efectivos contra las enfermedades cardiovasculares y hepáticas en la aorta y el hígado de ratones. En la primera mitad del estudio, el equipo de Drucker observó que el fármaco GLP-1 reducía la placa en las arterias, pero la presencia o la falta del receptor GLP-1 en los vasos sanguíneos y las células inmunitarias de la aorta no influían.

«Hemos descartado la importancia de los receptores en estos tipos de células, pero todavía no entendemos completamente cómo el GLP-1 reduce la aterosclerosis», dice Drucker. Este resultado negativo fue valioso, pero la segunda historia que contó el periódico fue más novedosa. Los ratones desarrollaron enfermedad del hígado graso, fibrosis hepática e inflamación del hígado a través de la misma dieta alta en grasas que desencadenó el desarrollo de placa en sus arterias. Los investigadores vieron que los ratones con receptores de GLP-1 en células específicas en sus hígados respondían bien a los fármacos GLP-1, mientras que los ratones «knockout» sin el receptor de     GLP-1 en estas células no lo hicieron, a pesar de que ambos grupos perdieron peso como un efecto del fármaco GLP-1.

Este resultado sugiere que aunque la pérdida de peso ha sido convencionalmente importante para que la acción del GLP-1 reduzca la grasa y la inflamación en el hígado, puede que no sea toda la historia. De hecho, el GLP-1 puede reducir la inflamación del hígado a través de mecanismos independientes de la pérdida de peso. «Este artículo es el primero en mostrar que, aunque la pérdida de peso es la misma en ambos grupos de animales que estudiamos, los animales a los que les faltaba el receptor de GLP-1 en las células inmunitarias del hígado no tenían el mismo beneficio terapéutico, «Drucker dice. «Es realmente el primer artículo que muestra que hay otro elemento en la historia de cómo funciona el GLP-1 en el hígado».

Los medicamentos GLP-1 ya se encuentran en ensayos de fase tres para tratar enfermedades hepáticas como la esteatohepatitis no alcohólica, una forma más agresiva de enfermedad del hígado graso. Por lo tanto, no fue sorprendente para los investigadores ver que los ratones tratados con medicamentos GLP-1 experimentaron una reducción de la inflamación del hígado. Pero Drucker dijo que era emocionante identificar los receptores de GLP-1 en células inmunitarias específicas del hígado, lo que puede ser necesario para obtener los efectos terapéuticos completos de los medicamentos GLP-1 para tratar el hígado graso y la inflamación del hígado. Este hallazgo podría conducir a opciones de tratamiento más específicas y efectivas. En general, el estudio es otra pieza en el rompecabezas de cómo funciona GLP-1 en diferentes áreas del cuerpo. Pero los investigadores aún necesitan comprender mejor cómo los medicamentos GLP-1 producen sus múltiples beneficios terapéuticos en el tratamiento de enfermedades.

«Si pudiera descubrir cómo el GLP-1 reduce los ataques cardíacos y los accidentes cerebrovasculares, y supiera dónde está sucediendo esa magia, tal vez podríamos hacer terapias con GLP-1 aún mejores y más específicas para producir medicamentos más efectivos», dice Drucker. Drucker acredita su experiencia como científico clínico por traer la perspectiva de los pacientes y sus necesidades médicas insatisfechas en su investigación. Aunque no ha estado directamente involucrado en la atención de pacientes durante 12 años, llama a su formación como médico y científico clínico la «salsa secreta» de su investigación. «En lo que los científicos clínicos son realmente buenos es en hacer las preguntas importantes que son directamente relevantes para las enfermedades humanas», dice. «Siempre he tratado de hacer preguntas que no solo son interesantes por el bien de la ciencia básica, que es importante en sí misma, sino también preguntas que podrían informar cómo funcionan clínicamente la fisiopatología de la enfermedad y los medicamentos».

Él dice que lo que hace que la historia de GLP-1 sea tan emocionante es que los médicos pueden tratar la diabetes y la obesidad reduciendo convencionalmente el azúcar en la sangre o el peso corporal, pero también atacando el riesgo cardiovascular, la principal causa de muerte que enfrentan estos pacientes. «Hasta hace poco, no ha habido terapias que vayan más allá de reducir el azúcar en la sangre o reducir el peso corporal para mostrar realmente que hay una reducción en la muerte», dice Drucker. «Las terapias con GLP-1 están cambiando la historia natural de estas enfermedades».

Los resultados mejorados de la enfermedad pronto pueden extenderse a otras afecciones. Los datos emergentes sugieren que los medicamentos GLP-1 tienen un efecto antiinflamatorio para tratar una amplia variedad de enfermedades, y la próxima frontera podría ser la enfermedad de Alzheimer ahora que los medicamentos GLP-1 dirigidos a la afección ingresaron recientemente a los ensayos de fase tres. Drucker dice que si los medicamentos GLP-1 funcionan para tratar la enfermedad de Alzheimer, probablemente reflejaría una combinación de neuroprotección, metabolismo cerebral mejorado y reducción de la inflamación asociada con la afección, lo que también podría mejorar la cognición y ralentizar el curso de la enfermedad .

«Ya sea en el páncreas, los vasos sanguíneos, el hígado o el cerebro, el aumento de la inflamación es un componente impulsor de la patología de todo tipo de enfermedades diferentes», dice. «Creo que una de las razones por las que el GLP-1 es la navaja suiza del metabolismo, que puede hacer tantas cosas diferentes en tantos órganos diferentes, es su capacidad para reducir la inflamación». Sin embargo, la forma exacta en que sucede eso todavía está envuelta en un misterio, dice Drucker. «Existe una gran incertidumbre en cuanto a cómo el GLP-1 controla la inflamación en diferentes órganos del cuerpo, y ese es un enfoque importante para nuestro laboratorio en este momento».

Fuente: Universidad de Toronto

Referencia: McLean B, Wong CK, Kaur KD, et al. Differential importance of endothelial and hematopoietic cell GLP-1Rs for cardiometabolic vs. hepatic actions of semaglutide. JCI Insight. 2021 Oct 21:e153732.