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La obesidad se asocia con múltiples afecciones metabólicas, incluida la resistencia a la insulina, niveles elevados de azúcar en sangre, hipertensión y anomalías de los lípidos. Sin embargo, una proporción significativa de personas técnicamente obesas son metabólicamente normales, un estado llamado obesidad metabólicamente saludable (MHO).

Si bien la MHO todavía se asocia con un mayor riesgo de muerte por todas las causas en comparación con las personas metabólicamente sanas con peso normal (MHNW), los mecanismos que subyacen al mayor riesgo no están claros. Un estudio reciente publicado en el International Journal of Obesity explora cómo los cambios epigenéticos en los polimorfismos del gen del receptor del péptido similar al glucagón-1 (R GLP-1) afectan el riesgo de obesidad.

¿Qué es el R GLP-1?

El GLP-1 es el péptido similar al glucagón-1, una incretina que se une al receptor R GLP-1. Las incretinas estimulan la síntesis y posterior liberación de insulina cuando los niveles de glucosa son elevados; sin embargo, algunas incretinas también suprimen la liberación de glucagón. El GLP-1 también ralentiza la motilidad gástrica, manteniendo así los alimentos en el estómago durante más tiempo, al tiempo que aumenta la sensación de saciedad y suprime la ingesta de alimentos. Juntas, estas funciones conducen a un estado corporal estable con pérdida de peso.

Algunas variantes genéticas del R GLP-1 están asociadas con la obesidad, como el alelo rs2268641, que se ha relacionado con el índice de masa corporal (IMC) en estadounidenses de origen europeo. Asimismo, los alelos rs6923761 que muestran asociaciones diferenciales con la masa grasa corporal en hispanos, como los portadores del alelo rs6923761 A, tienen una masa grasa, circunferencia de cintura e IMC más bajos que los no portadores. Además de estas asociaciones genéticas, las modificaciones epigenéticas pueden alterar la expresión genética, afectando así la probabilidad de obesidad. Se sabe poco sobre la metilación del R GLP1 en relación con el riesgo de obesidad, especialmente entre aquellos con MHO.

Sobre el estudio

El estudio actual examina los vínculos entre la variación genética y epigenética en MHO y cómo los cambios epigenéticos contribuyen a la asociación entre las variantes de R GLP-1 y MHO. El estudio incluyó a participantes de una cohorte comunitaria en la provincia de Shangdong, China, que no tenían niveles normales de triglicéridos o no se les recetaron agentes hipolipemiantes, presión arterial normal y niveles normales de azúcar en sangre o no se les recetaron medicamentos antidiabéticos, niveles bajos de colesterol bueno o de lipoproteínas de alta densidad (HDL), o valores normales de IMC y relación cintura-cadera (WHR). Hubo 120 participantes y 180 controles en este estudio. Alrededor del 44% de la cohorte del estudio eran hombres, y alrededor de dos tercios tenían menos de 60 años. Ambos grupos tenían tasas similares de consumo de alcohol, tabaco y actividad.

¿Qué mostró el estudio?

Cuando se examinó la herencia codominante, el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs4714211 se asoció con MHO. El riesgo de MHO fue un 66% menor con GG en comparación con el conjunto de alelos AA. La probabilidad de MHO aumentó en aquellos con una puntuación más alta del gen R GLP-1. El aumento de la metilación en cuatro sitios de la región intrónica de R GLP-1 o antes del sitio de inicio de la transcripción se asoció con un mayor riesgo de MHO, incluso después de compensar rs4714211 y otros posibles factores de confusión. Cuando se ajustó la puntuación genética, MHO se asoció con cinco sitios de metilación, cuatro de ellos positivamente. La puntuación de riesgo de metilación (MRS) también mostró una asociación positiva con MHO, incluso después de compensar rs4714211 o puntuación de riesgo genético (GRS).

Además, hubo un vínculo entre los polimorfismos de R GLP-1 y el nivel de metilación en dos sitios, así como entre los polimorfismos y MRS. GRS mostró asociación con MRS, así como con otro sitio R GLP-1. Al analizar el papel de la epigenética en esta asociación observada de polimorfismos con MHO, se encontró que la metilación era en parte responsable.

¿Cuáles son las implicaciones?

Este es el primer estudio que integra datos multiómicos para investigar la causalidad de las variaciones genéticas y epigenéticas en el locus R GLP-1 en relación con el riesgo de obesidad”. Los hallazgos del estudio demuestran que, además de los polimorfismos genéticos, la metilación del ADN es un factor en la aparición de MHO. Esto enfatiza la red de interacciones entre factores genéticos y epigenéticos en el origen de la MHO. La asociación de rs6923761 con MHO no se ha observado en otras poblaciones, y los portadores del alelo CT de la variante rs2268641 entre los polacos tienen un riesgo 56% mayor de sobrepeso u obesidad que los portadores de TT. De manera similar, el riesgo aumentó para los portadores A de rs6923761 que para los no portadores. Se necesita más investigación, ya que esta es la primera vez que R GLP-1 GRS se vincula con MHO. Sin embargo, la asociación es plausible, ya que los efectos de la metilación de CpG pueden variar según la región en la que ocurre debido a variaciones en el patrón de metilación. Por lo tanto, la hipermetilación de la región del exón y del intrón podría dar como resultado una regulación positiva de los genes involucrados, mientras que en los promotores de genes o regiones adyacentes, la hipermetilación puede prohibir la expresión génica.

El método utilizado aquí es superior a la aleatorización mendeliana (MR), ya que es capaz de evaluar la direccionalidad de la regulación genética de MHO mediada por la metilación del ADN. Diferentes alelos pueden alterar la unión de proteínas reguladoras, como factores de transcripción, a secuencias que contienen sitios de metilación. Estos cambios en la unión pueden conducir a peores resultados por sus efectos sobre la expresión genética. Por tanto, la metilación genética podría explicar en parte el efecto de la variante genética sobre la MHO. Esta observación ofrece una perspectiva novedosa sobre los efectos de las variantes de R GLP-1 sobre la susceptibilidad a la MHO.

Fuente: https://www.news-medical.net

Referencia: Han F, Zhu S, Kong X, et al. Integrated genetic and epigenetic analyses uncovered GLP1R association with metabolically healthy obesity. Int J Obes (Lond). 2023 Nov 17.