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Reducciones significativas del peso corporal y de la hiperfagia El estudio comunicado por el Dr. Butler, bestPWS, fue una comparación de fase 3, aleatorizada, de doble ciego, paralela, de 1,8 mg o 2,4 mg de beloranib o placebo, todos inyectados dos veces por semana durante 26 semanas. Los criterios principales de valoración fueron el cambio en el porcentaje de peso corporal y la puntuación total en el Cuestionario de Hiperfagia para el Estudio Clínico (HQ-CT) que consta de nueve apartados.

Un total de 107 pacientes con síndrome de Prader-Willi fueron distribuidos de manera aleatoria en tres grupos. Tenían una media de edad de cerca de 20 años, un índice de masa corporal promedio de alrededor de 40 kg/m2 y peso de 100 kg, aproximadamente. Alrededor de dos tercios tenían deleciones del cromosoma 15q.

Como era de esperar, los sujetos del grupo que recibió placebo habían aumentado de peso un promedio de 4,2% a las 26 semanas. En cambio, los del grupo con 1,8 g de beloranib redujeron 4,1% de su peso corporal con respecto al inicio, en tanto que el grupo con 2,4 mg tuvo una pérdida de 5,6%. En comparación con placebo, las diferencias fueron -8,2% para la dosis de 1,8 mg (p < 0,0001) y -9,5% para la dosis de 2,4 mg (p < 0,0001).

El HQ-CT consta de nueve preguntas, calificadas por el personal médico en una escala de 0 a 4 (lo que da un rango de calificación de 0 a 36). Los ejemplos comprenden evaluaciones del grado en el cual los pacientes “se alteran cuando se les niega el alimento”, “se despiertan por la noche para buscar alimento”, “roban alimento”, y si el trastorno “interfiere en las actividades”. Todos los pacientes participantes en el estudio tenían al inicio puntuaciones superiores a 12 en el HQ-CT.

La puntuación total en el HQ-CT se mantuvo estable en el grupo con placebo (-0,4 a las 26 semanas). En cambio, descendió a 6,7 con 1,8 mg de beloranib y 7,4 con una dosis de 2,4 mg, ambas con diferencias significativas en comparación con placebo (p = 0,0003 y 0,0001, respectivamente).

Entre los criterios secundarios de valoración, las proporciones de pacientes que alcanzaron por lo menos un 5% de reducción del peso corporal fueron 36,1% para la dosis de 1,8 mg y 51,4% para la dosis de 2,4 mg de beloranib frente a 0 con placebo (p < 0,01 y p < 0,0001 para el cambio con respecto al inicio frente a placebo, respectivamente). Una pérdida de un mínimo de 10% del peso corporal ocurrió en 11,1% y 18,9% con la dosis de 1,8 mg (p < 0,05) y la de 2,4 mg de beloranib (p < 0,01), respectivamente.

La masa corporal total descendió 2,9 kg con la dosis de 1,8 mg y 5,7 kg con la dosis de 2,4 mg de beloranib, en tanto que aumentó 3,4 kg en el grupo que recibió placebo (p < 0,0001 para ambas en cuanto al cambio con respecto al inicio con beloranib frente a placebo). El Dr. Butler señala que la reducción de la masa adiposa contribuyó con 90% a este total, en tanto que ocurrió un cambio pequeño en la masa magra.

Los datos presentados en un cartel diferente en ENDO 2016 también demostraron que beloranib redujo significativamente el colesterol total, el colesterol de las LDL y la proteína C-reactiva de gran sensibilidad en pacientes con síndrome de Prader-Willi.

Interrogante sobre la tolerabilidad

Los efectos adversos relacionados con el tratamiento que dieron lugar a retirarse del estudio antes de su suspensión en octubre de 2015 fueron comunicados por cuatro pacientes del grupo con 1,8 mg (11,1%) y dos del grupo con 2,4 mg (5,4%) en comparación con ninguno de los pacientes con placebo. Durante el estudio, ocurrió la muerte en el grupo con 1,8 mg.

Otros efectos adversos que se presentaron en más de 10% de los sujetos del estudio fueron equimosis en el lugar de la inyección (en 16,2% del grupo con 2,4 mg frente a 2,9% con placebo), agresividad, hiperfagia, fatiga y cefalea. Ninguno de ellos se observó en más de 17 por ciento.

En total, se ha administrado beloranib a acerca de 400 pacientes en los estudios sobre síndrome de Prader-Willi y obesidad. De éstos, han ocurrido 11 episodios trombóticos venosos (trombosis pulmonar, trombosis de venas profundas y tromboflebitis superficial) en pacientes tratados con beloranib y en ninguno con placebo.

La FDA estableció una suspensión parcial al desarrollo de beloranib después de la primera muerte en octubre de 2015 y una suspensión completa después que se anunció la segunda muerte en diciembre.

Una suspensión clínica completa es una orden que emite la FDA a un laboratorio productor para suspender toda investigación clínica requerida para la solicitud de aprobación de un nuevo fármaco de investigación por la compañía.

No obstante, el director general Thomas Hughes en ese tiempo dijo: “Nos mantenemos comprometidos con avanzar beloranib como un nuevo tratamiento potencial para esta población de pacientes con esta necesidad”.

El Dr. Hammer dijo a Medscape Medical News que la compañía tenía trabajo que hacer. “Una vez que se tiene un efecto mortal como éste, es preciso demostrar que es el carácter aleatorio de la selección…. Es necesario demostrar que también ocurre con placebo. La FDA es muy quisquillosa con respecto a estas cosas, con justa razón”.

El Dr. Butler dijo que la población con síndrome de Prader-Willi tiene gran esperanza de una resolución positiva. “Comprendemos por qué está suspendido, pero una vez que se resuelva creo que seguramente habrá un apoyo a esto”.

El estudio fue financiado por Zafgen y el Dr. Butler recibió financiación de la compañía. Los conflictos de interés de los coautores están enumerados en el resumen. El Dr. Hammer es asesor de Atterocor, Orphagen, HRA Pharma y Embara y es fundador de Atterocor.

Fuente: www.medscape

Referencia: ENDO 2016; 13 de abril de 2016; Boston, Massachusetts.  Resumen LB-OR02-7