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Los científicos han revertido la enfermedad inducida por la dieta en ratones obesos administrando medicamentos directamente al hígado a través de un nanogel portador, reduciendo el riesgo de efectos secundarios. El equipo de investigación dice que esta nueva comprensión del mecanismo significa que encapsular medicamentos en nanogeles podría ser un método eficaz para tratar enfermedades similares como la enfermedad del hígado graso, la diabetes tipo 2 y el colesterol alto en el futuro.

«Cien millones de estadounidenses padecen obesidad y trastornos cardiometabólicos relacionados», dice el ingeniero biomédico y químico S. Thai Thayumanavan de la Universidad de Massachusetts Amherst en Estados Unidos. «Nos entusiasmamos mucho con este trabajo». El nanogel administra un fármaco sintético de hormona tiroidea llamado tiromimético. Las hormonas tiroideas ayudan a mantener en equilibrio el metabolismo del hígado, pero la toma sistémica de tiromiméticos reduce su eficacia y conlleva efectos secundarios. «Nos dimos cuenta de que necesitábamos administrar este medicamento de forma selectiva en el hígado porque si llega a otros lugares, podría causar complicaciones», explica Thayumanavan.

Thayumanavan y sus colegas utilizaron modelos de ratón para confirmar que podían dirigir su portador de nanogel cuidadosamente desarrollado con superficies cargadas negativamente (aniónicas) específicamente a las células del hígado, llamadas hepatocitos. «Se nos ocurrió un enfoque muy simple, utilizando nuestro invento único: nanogeles que podemos dirigir selectivamente a diferentes objetivos», dice Thayumanavan. «Fueron diseñados a medida para la entrega de hepatocitos en el hígado».

Un tiromimético llamado axitirome se empaquetó en nanogeles aniónicos (ANG) y se administró a ratones obesos y de control diariamente durante cinco semanas mediante inyección abdominal. Los ratones obesos habían sido alimentados con una dieta rica en grasas, azúcar y colesterol durante las 24 semanas previas al tratamiento. «Los ratones tratados perdieron por completo el peso ganado y no observamos ningún efecto secundario adverso», dice Thayumanavan.

Los ratones mantuvieron su dieta durante todo el tratamiento, pero no solo su peso volvió a la normalidad, sino que sus niveles de colesterol disminuyeron y los niveles dañinos de inflamación del hígado disminuyeron. «Descubrimos que estamos activando la vía de transporte inverso del colesterol, que reduce el colesterol», dice Thayumanavan. «Creemos que la activación de la oxidación de grasas y un aumento en la tasa metabólica están causando la pérdida de peso, pero es necesario trabajar más para demostrarlo». Después de que los ANG ingresan a los hepatocitos, se libera axitirome cuando el ambiente en las células del hígado rompe los enlaces en el nanogel. Luego, el fármaco se une a una proteína que ayuda a regular la expresión de los genes. La capacidad del axitirome administrado por ANG para revertir el aumento de peso sin causar cambios generalizados en los niveles de hormona tiroidea sugiere que los tiromiméticos son prometedores para el tratamiento de afecciones metabólicas como la obesidad, un importante problema de salud pública.

Los ratones que recibieron axitirome continuaron teniendo apetito por su dieta de alimentos de alta densidad, lo que, según los autores, es un aspecto notable. Es contradictorio con las observaciones de humanos que usan un tipo diferente de medicamento para perder peso. «Hay una cantidad significativa de trabajo de desarrollo por realizar entre ratones y humanos», dice Thayumanavan, «pero esperamos que eventualmente se convierta en un fármaco». Basándose en las tecnologías de nanogeles desarrolladas por su laboratorio, Thayumanavan ha cofundado una nueva empresa, Cyta Therapeutics, cuyo objetivo principal es desarrollar plataformas de administración innovadoras para llevar el fármaco adecuado al lugar correcto del cuerpo.

Fuente: https://www.sciencealert.com

Referencia: Wu R, Prachyathipsakul T, Zhuang J, et al. Conferring liver selectivity to a thyromimetic using a novel nanoparticle increases therapeutic efficacy in a diet-induced obesity animal model. PNAS Nexus. 2023 Aug 29;2(8):pgad252.