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Investigadores de Johns Hopkins Medicine han descubierto que un fármaco desarrollado por primera vez para tratar la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia y la anemia de células falciformes reduce la obesidad y el hígado graso en ratones y mejora su función cardíaca, sin cambios en la ingesta de alimentos o la actividad diaria.

Estos hallazgos, publicados en línea el 7 de octubre en la revista Journal of Clinical Investigation, revelan que un inhibidor químico de la enzima PDE9 estimula a las células a quemar más grasa. Esto ocurrió en ratones machos y hembras cuyas hormonas sexuales se redujeron al extirpar sus ovarios, imitando así la menopausia. Es bien sabido que las mujeres posmenopáusicas tienen un mayor riesgo de obesidad alrededor de la cintura, así como un riesgo de enfermedad cardiovascular y metabólica.

La inhibición de la PDE9 no provocó estos cambios en ratones hembras que tenían ovarios, por lo que el estado de las hormonas sexuales femeninas fue importante en el estudio. «Actualmente, no existe una píldora que haya demostrado su eficacia para tratar la obesidad severa, sin embargo, dicha obesidad es un problema de salud global que aumenta el riesgo de muchas otras enfermedades», dice el investigador principal David Kass, MD, Abraham and Virginia Weiss Profesor de Cardiología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. «Lo que hace que nuestros hallazgos sean emocionantes es que encontramos un medicamento oral que activa la quema de grasa en ratones para reducir la obesidad y la acumulación de grasa en órganos como el hígado y el corazón que contribuyen a la enfermedad; esto es nuevo».

Este estudio sigue al trabajo informado por el mismo laboratorio en 2015 que mostró por primera vez que la enzima PDE9 está presente en el corazón y contribuye a la enfermedad cardíaca desencadenada por la presión arterial alta. El bloqueo de la PDE9 aumenta la cantidad de una pequeña molécula conocida como GMP cíclico, que a su vez controla muchos aspectos de la función celular en todo el cuerpo. PDE9 es la enzima prima de otra proteína llamada PDE5, que también controla el GMP cíclico y es bloqueada por medicamentos como el Viagra. Los inhibidores de PDE9 son experimentales, por lo que aún no hay un nombre de fármaco.

Con base en estos resultados, los investigadores sospecharon que la inhibición de la PDE9 podría mejorar el síndrome cardiometabólico (SCM), una constelación de afecciones comunes que incluyen presión arterial alta; niveles altos de azúcar, colesterol y triglicéridos en sangre; y exceso de grasa corporal, particularmente alrededor de la cintura. Los expertos médicos consideran el SCM como una pandemia y un factor de riesgo importante para enfermedades cardíacas, accidentes cerebrales, diabetes tipo 2, cánceres y COVID-19.

Si bien los inhibidores de PDE9 siguen siendo experimentales, han sido desarrollados por varias compañías farmacéuticas y probados en humanos para enfermedades como el Alzheimer y la anemia drepanocítica. El estudio actual con ratones utilizó un inhibidor de PDE9 fabricado por Pfizer Inc. (PF-04447943) que se probó por primera vez para la enfermedad de Alzheimer, aunque finalmente se abandonó para este uso. Entre los dos ensayos clínicos informados, más de 100 sujetos recibieron este fármaco y se encontró que era bien tolerado sin efectos secundarios adversos graves. Ahora se está probando un inhibidor de PDE9 diferente para la insuficiencia cardíaca humana.

Para probar los efectos de un inhibidor de PDE9 sobre la obesidad y el SCM, los investigadores sometieron a los ratones a una dieta alta en grasas que les llevó a duplicar su peso corporal, lípidos sanguíneos altos y diabetes después de cuatro meses. A un grupo de ratones hembras se les extirparon quirúrgicamente los ovarios, y a la mayoría de los ratones también se les aplicó presión de estrés sobre el corazón para imitar mejor el SCM. A continuación, se asignó a los ratones para recibir el inhibidor de PDE9 o un placebo por vía oral durante las siguientes seis a ocho semanas.

En ratones hembras sin sus ovarios (un modelo de posmenopausia), la diferencia en el cambio de peso porcentual medio entre el fármaco y los grupos de placebo fue del -27,5%, y en los machos fue del -19,5%. La masa corporal magra no se alteró en ninguno de los grupos, ni el consumo diario de alimentos ni la actividad física. El inhibidor de PDE9 redujo el colesterol y los triglicéridos en sangre, y redujo la grasa en el hígado a niveles encontrados en ratones alimentados con una dieta normal. El corazón también mejoró con la inhibición de la PDE9, con la fracción de eyección (que mide el porcentaje de sangre que sale del corazón cada vez que se contrae) relativamente más alta en un 7% – 15% y la masa cardíaca (hipertrofia) aumentando un 70% menos en comparación con el placebo. Un aumento de la masa cardíaca es evidencia de un estrés cardíaco anormal. Sin embargo, el hecho de que el inhibidor lo reduzca indica que se redujo el estrés en el corazón.

Los investigadores encontraron que la inhibición de la PDE9 produce estos efectos al activar un regulador maestro del metabolismo de las grasas conocido como PPARa. Al estimular PPARa, aumentan ampliamente los niveles de genes de proteínas que controlan la absorción de grasas por las células y su uso como combustible. Cuando se bloqueó PPARa en las células o en todo el animal, también se perdieron los efectos de la inhibición de PDE9 sobre la obesidad y la quema de grasa. Descubrieron que el estrógeno normalmente juega este rol de PPARa en la regulación de la grasa en las mujeres, pero cuando sus niveles caen como lo hacen después de la menopausia, PPARa se vuelve más importante para regular la grasa y, por lo tanto, la inhibición de PDE9 tiene un efecto mayor.

«El hallazgo de que el fármaco experimental no benefició a los ratones hembra que tenían sus ovarios muestra que estas hormonas sexuales, en particular el estrógeno, ya habían logrado lo que inhibe la PDE9 para estimular la quema de grasa», señala Sumita Mishra, investigadora asociada que realizó gran parte del estudio. «La menopausia reduce los niveles de hormonas sexuales, y su control sobre el metabolismo de las grasas luego cambia a la proteína regulada por PDE9, por lo que el tratamiento farmacológico ahora es efectivo».

Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EEUU, más del 40% de las personas que viven en EEUU son obesas; y el 43% de las mujeres estadounidenses mayores de 60 años (mucho tiempo después de la menopausia) se consideran obesas. Kass señala que si los hallazgos de su laboratorio en ratones se aplican a las personas, alguien que pese 250 libras podría perder alrededor de 50 libras con un inhibidor oral de PDE9 sin cambiar los hábitos de alimentación o ejercicio.

«No estoy sugiriendo ser un adicto a la televisión y tomar una pastilla, pero sospecho que combinado con dieta y ejercicio, los efectos de la inhibición de PDE9 pueden ser aún mayores», dice Kass. El siguiente paso sería realizar pruebas en humanos para ver si los inhibidores de PDE9 producen efectos similares en hombres y mujeres posmenopáusicas. «Los inhibidores de PDE9 ya se están estudiando en humanos, por lo que un estudio clínico de obesidad no debería estar tan lejos», dice Kass.

Fuente: https://www.sciencedaily.com

Referencia: Mishra S, Sadagopan N, Dunkerly-Eyring B, et al. Inhibition of phosphodiesterase type 9 reduces obesity and cardiometabolic syndrome in mice. J Clin Invest. 2021 Oct 7:e148798.