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El equipo dirigido por expertos de Cincinnati Children’s informa que ha tenido éxito, en ratones, en el control de un subgrupo de células del sistema inmunológico que desencadenan la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA)

Uno de los riesgos para la salud especialmente peligrosos de tener un sobrepeso extremo ocurre cuando una persona obesa comienza a acumular grasa en el hígado. Esta afección, la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA), es la enfermedad hepática crónica más común en el mundo y es la principal causa subyacente de los trasplantes de hígado en niños y adultos. Sin estos trasplantes, que están disponibles solo para un pequeño porcentaje de pacientes, la EHGNA con el tiempo puede ser fatal. De hecho, (excluyendo el daño hepático relacionado con el alcohol) más de 30.000 personas al año mueren de EHGNA.

Durante años, la forma principal de tratar la EHGNA ha sido mediante el uso de varios métodos de control de peso: programas de dieta, regímenes de ejercicio, medicamentos de beneficio limitado, cirugía bariátrica y más. Pero una vez que las personas desarrollan EHGNA progresiva, simplemente perder peso no es suficiente. Ahora, después de años de estudiar los numerosos mecanismos involucrados con la obesidad y la EHGNA, un equipo de 20 científicos del Cincinnati Children’s informa que ha dado un importante paso adelante. Sus hallazgos se publicaron en línea el 17 de mayo de 2021 en la revista Cell Metabolism.

Presentamos las células ihTh17

El equipo de investigación informa que la deposición excesiva de grasa en el hígado debido a la obesidad puede alterar el microambiente del hígado de una manera que atrae una población altamente específica de células T inmunes al hígado. Estas “células inflamatorias hepáticas CXCR3 + Th17” o células “ihTh17” continúan desencadenando un exceso de inflamación y daño hepático potencialmente mortal.

Al realizar una serie de experimentos con tejidos y células humanas y en múltiples líneas de ratones modificados genéticamente, el equipo descubrió que la obesidad en sí misma desencadena una actividad a lo largo de una “vía” molecular que comienza con la expresión excesiva de los genes CXCL10 y CXCR3. Esta actividad anormal atrae cada vez más células ihTh17 al hígado. La consecuencia es un circuito de retroalimentación inflamatoria de tierra quemada que recluta células inmunes adicionales y daña progresivamente la función hepática.

Después de rastrear la vía de reclutamiento del hígado de las células ihTh17, el equipo se propuso encontrar una manera de romper el ciclo nocivo de la inflamación. Encontraron éxito con ratones criados sin expresión del gen Pkm2 en sus células T, que parece ser crucial para la actividad continua a lo largo de la vía CXCR3.

Cuando estos ratones modificados recibieron dietas inductoras de obesidad, aún engordaban. Pero sufrieron notablemente menos daño hepático que los ratones no modificados. Luego, los investigadores probaron tejidos humanos recolectados de personas con EHGNA. Confirmaron que muchos de los genes clave y las actividades moleculares que ocurren en los ratones también podrían detectarse en las células del hígado humano.

“Nuestros resultados demuestran por primera vez que las células ihTh17 representan un componente importante del complejo mundo de la patogénesis de la EHGNA “, dice el autor para correspondencia Senad Divanovic, PhD, miembro de la División de Inmunobiología de Cincinnati y la primera autora Maria Moreno-Fernandez, PhD, becaria postdoctoral en el laboratorio Divanovic. Aprender más sobre cómo regular la función de las células ihTh17 y su interacción con las células del hígado y el sistema inmunológico podría conducir a nuevas terapias para reducir el daño causado por NAFLD.

Próximos pasos

Pero, ¿el enfoque de tratamiento utilizado en ratones también ayudará a las personas? No es probable que la edición de genes humanos sea una opción aceptable para esta afección en el corto plazo. Sin embargo, se sabe que algunos medicamentos son capaces de bloquear la actividad de Pkm2, dice Divanovic. Esos medicamentos aún requieren una evaluación de laboratorio más profunda. En última instancia, un compuesto prometedor también debería probarse en ensayos clínicos de varios años. Pero ahora, por primera vez en años, el equipo tiene una ventaja prometedora que explorar. “Si podemos modular las respuestas inflamatorias no deseadas asociadas con EHGNA de una manera específica, es posible que podamos mejorar el daño hepático y mejorar la supervivencia y la salud de las personas con EHGNA”, dice Divanovic.

Fuente: https://www.eurekalert.org

Referencia: Moreno-Fernandez ME, Giles DA, Oates JR, et al. PKM2-dependent metabolic skewing of hepatic Th17 cells regulates pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. Cell Metabolism Published: May 17, 2021.