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La leptina, una molécula producida por las células grasas, parece cancelar los efectos de la terapia bloqueadora de estrógenos, el tamoxifeno, un fármaco comúnmente utilizado para tratar y prevenir el cáncer de mama, sugiere un nuevo estudio dirigido por investigadores del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center. Los hallazgos, publicados en línea el 13 de agosto en la revista npj Breast Cancer, podrían ayudar a explicar por qué las pacientes obesas con cáncer de mama a menudo experimentan peores resultados y, eventualmente, pueden conducir a tratamientos más efectivos para este grupo.

Es posible que las mujeres obesas no obtengan todos los beneficios del tamoxifeno, uno de los medicamentos más recetados para el tratamiento y la prevención del cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo. Con el aumento de la obesidad en todo el mundo y el 40% de la población de EEUU ya obesa, hay muchas pacientes con cáncer de mama que corren el riesgo de tener malos resultados», señaló Dipali Sharma, Ph.D., líder del estudio, profesor de oncología, Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.

El cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo es el tipo más común de cáncer de mama y depende de la hormona estrógeno para crecer y diseminarse. Como resultado, generalmente responde bien a las terapias hormonales que interfieren con la producción de estrógeno del cuerpo. Los investigadores saben desde hace mucho tiempo que la obesidad está asociada con un mayor riesgo de cáncer de mama, así como con tumores más grandes, más progresión metastásica, un mayor riesgo de recurrencia y una peor supervivencia general. Sin embargo, dice Sharma, las razones de estas conexiones no han sido claras. Ella y sus colegas sospecharon que algunos de estos malos resultados podrían deberse a una peor respuesta a las terapias contra el cáncer, un efecto influenciado por moléculas endocrinas; citocinas; producido por las células grasas. Se centraron en la leptina en particular, una hormona secretada por la grasa que desempeña un papel en la producción de sensación de saciedad y se ha relacionado con el crecimiento y la progresión del cáncer.

Para ver si la leptina podría afectar la respuesta terapéutica, los investigadores alimentaron a los ratones con una dieta alta en grasas durante ocho semanas, lo que provocó que estos animales se volvieran obesos; lo que aumentó los niveles de leptina circulante de los animales. Luego implantaron células de cáncer de mama con receptor de estrógeno humano positivo, un tipo responsable de casi el 70% de los casos de cáncer de mama, en las almohadillas mamarias de los ratones obesos y de los animales delgados.

Cuando Sharma y su equipo les dieron tamoxifeno a estos ratones, los tumores de los animales delgados respondieron bien y retrocedieron rápidamente. Pero los tumores de los animales obesos no se encogieron; más bien, respondieron como si no hubieran sido tratados en absoluto. La administración de leptina junto con tamoxifeno provocó la misma respuesta deficiente en animales delgados, lo que sugiere que la leptina de alguna manera anula los efectos del tamoxifeno en la lucha contra el cáncer.

Al buscar un mecanismo para este fenómeno, Sharma y sus colegas encontraron que la leptina parece activar los receptores de estrógeno en las células del cáncer de mama, incluso cuando no hay estrógeno, lo que a su vez desencadena una cascada de genes promotores del cáncer. Un gen clave en esta cascada es Med1, que se asocia con docenas de genes relacionados con la obesidad. Cuando los investigadores silenciaron este gen, dejándolo no funcional, los tumores implantados respondieron al tamoxifeno incluso en presencia de leptina. Los investigadores pudieron lograr este mismo efecto dando a los ratones otra molécula secretada por grasa llamada adiponectina o un compuesto llamado honokiol que se deriva de los árboles de magnolia. Ambos agentes se dirigen a Med1 y anteriormente se sabía que tenían un efecto protector sobre los cánceres.

Sharma dice que las intervenciones que pueden reducir la leptina, como perder peso, o dirigirse a Med1, como adiponectina o honokiol, podrían eventualmente usarse para mejorar el éxito del tamoxifeno en pacientes obesas con cáncer de mama. Ella y su equipo están estudiando algunos de estos posibles tratamientos en ratones, un paso hacia su prueba en ensayos clínicos en humanos. Otros investigadores de Johns Hopkins que contribuyeron a este estudio incluyen a Arumugam Nagalingam, Sumit Siddarth, Sheetal Parida y Nethaji Muniraj. Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud (RO1CA204555), la Fundación Avon y la Fundación para la Investigación del Cáncer de Mama (90047965).

Fuente: https://www.news-medical.net

Referencia: Nagalingam A, Siddharth S, Parida S, et al. Hyperleptinemia in obese state renders luminal breast cancers refractory to tamoxifen by coordinating a crosstalk between Med1, miR205 and ErbB. npj Breast Cancer 7, 105 (2021).