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Los científicos han demostrado que agregar un medicamento contra el cáncer experimental a un tratamiento para la diabetes de uso generalizado mejora el control de la glucosa en sangre y la pérdida de peso en ratones, según un estudio publicado hoy en eLife.

Los resultados allanan el camino para los estudios clínicos de la nueva combinación de fármacos como un tratamiento a largo plazo más eficaz para millones de personas con diabetes y obesidad. Los agonistas del péptido similar al glucagón-1 (análogos de GLP-1) son una clase relativamente nueva de fármacos que reducen los niveles de azúcar en sangre y reducen el peso corporal. Funcionan parcialmente uniéndose al receptor del péptido similar al glucagón-1 en las células beta pancreáticas, lo que lleva a las células a producir insulina. Pero no todos los pacientes logran la normalización del control de la glucosa en sangre con los fármacos GLP-1 y muy pocos logran la reversión completa de la obesidad.

«Hemos demostrado anteriormente que la asociación prolongada de los agonistas de GLP-1 con el receptor del péptido similar al glucagón-1 apoya la secreción de insulina en las células beta pancreáticas», explica el líder del equipo del proyecto, el Dr. Prasenjit Mitra, del Instituto de Ciencias de la Vida del Dr. Reddy. «Esto nos llevó a ver si podíamos mejorar los efectos del agonismo de GLP-1 en la regulación de los niveles de glucosa con una terapia complementaria».

El equipo comenzó con una biblioteca de fármacos potenciales y los probó en células beta pancreáticas para ver si mejoraban los efectos de un fármaco GLP-1 sobre la actividad del receptor de incretina, midiendo una segunda molécula mensajera llamada cAMP. Encontraron cuatro moléculas que mejoraban la actividad del fármaco GLP-1. El más eficaz, MS-275 (también llamado entinostat), generó 3,5 veces los niveles de cAMP que el fármaco GLP-1 solo. MS-275 es un miembro de una familia de medicamentos llamados inhibidores de HDAC de clase 1 que se están investigando como tratamientos para otras enfermedades, incluido el cáncer.

Dado el efecto sinérgico de los medicamentos en las células beta pancreáticas, el equipo probó si sus hallazgos serían ciertos en ratones obesos, alimentados con una dieta alta en grasas. Shilpak Bele, un estudiante de posgrado bajo la dirección del Dr. Mitra, y otros miembros del equipo encontraron que los ratones tratados con la combinación de agonista GLP-1 y MS-275 tenían un nivel de glucosa en ayunas mucho más bajo que los ratones de control que se mantuvieron con dosis repetidas. Cuando una dieta alta en grasas aumentó el azúcar en sangre en ayunas en los ratones no tratados, los ratones en el tratamiento de combinación mantuvieron el control.

Dados estos efectos sobre el azúcar en sangre, el equipo exploró si el tratamiento combinado también minimizaba el aumento de peso. Los ratones que recibieron el tratamiento combinado tuvieron una reducción significativa y sostenida en su ingesta de alimentos, lo que resultó en una pérdida de peso. Cuando se interrumpió el tratamiento, los ratones recuperaron peso. Una vez que se reanudó el tratamiento, solo los ratones que recibieron el tratamiento combinado volvieron a mostrar una pérdida de peso significativa.

«Los medicamentos GLP-1 han surgido en la última década como medicamentos únicos que brindan mejoras sustanciales en el control glicémico y el peso corporal; sin embargo, rara vez logran una recuperación metabólica completa o ayudan a tratar las comorbilidades asociadas como el peso corporal», explica el Dr. Mitra. «Nuestros resultados sugieren que el inhibidor de HDAC de clase 1 MS-275 puede mejorar significativamente la acción de los fármacos GLP-1, normalizando de forma más eficaz la glucosa en sangre y reduciendo el aumento de peso. Esto sienta las bases para los estudios clínicos de combinaciones de inhibidores de GLP-1 / HDAC para el manejo a largo plazo de la diabetes y la obesidad en humanos».

Fuente: https://medicalxpress.com

Referencia: Bele S, Girada SB, Ray A, et al. MS-275, a class 1 histone deacetylase inhibitor augments glucagon-like peptide-1 receptor agonism to improve glycemic control and reduce obesity in diet-induced obese mice. Elife. 2020 Dec 22;9:e52212.