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La grasa desensibiliza el cerebro a una hormona que disminuye el apetito. Las tasas de obesidad en los Estados Unidos y en el extranjero se han disparado: el mundo ahora tiene más personas con sobrepeso que aquellos que pesan demasiado poco. Una de las razones se relaciona con la forma en que el cuerpo reacciona a sus propias reservas de grasa mediante el establecimiento de un conjunto de eventos moleculares que impiden el proceso metabólico que normalmente frena el hambre.

Un nuevo estudio publicado el 22 de agosto en Science Translational Medicine proporciona detalles de cómo ocurre este proceso, lo que brinda una nueva perspectiva de por qué las personas obesas tienen problemas para perder kilos. También sugiere un posible enfoque de tratamiento que se dirige a la obesidad en el cerebro, no en el vientre.

Los científicos saben desde hace tiempo que una hormona llamada leptina es fundamental para regular la dieta humana. Producida por las células de grasa, la molécula se comunica con una región del cerebro llamada hipotálamo, que rige los antojos de hambre cuando nuestras reservas de energía están llenas.

Sin embargo, a medida que ganamos peso, nuestros cuerpos se vuelven menos sensibles a la leptina y cada vez es más difícil adelgazar. En otras palabras, el aumento de peso genera más aumento de peso. En un experimento que utilizó ratones que se volvieron obesos con una dieta alta en grasas, un equipo internacional descubrió que la obesidad aumenta la actividad de una enzima llamada metaloproteinasa-2 de matriz o MMP-2. Mediante el uso de una técnica llamada análisis de transferencia Western, que separa e identifica todas las proteínas en una muestra de tejido, los autores descubrieron que MMP-2 escinde una porción del receptor de la leptina en el hipotálamo, lo que afecta la señalización de la hormona y su capacidad para suprimir el apetito.

El estudio también reveló que inhabilitar MMP-2 con una técnica de silenciamiento génico, una en la que se inyectaba un tramo de ARN directamente en el hipotálamo, tenía el efecto de reducir el aumento de peso en ratones obesos y prevenir la escisión del receptor de leptina. Por el contrario, la administración viral de MMP-2 a la misma región del cerebro promovió el aumento de peso posterior y el recorte de los receptores. “El concepto de ‘resistencia a la leptina’ ya era conocido en el campo”, dice la coautora del artículo, Dinorah Friedmann-Morvinski, bióloga celular de la Universidad de Tel Aviv en Israel. “Nuestra contribución al campo es (revelar) este mecanismo por el cual la obesidad induce la activación de MMP-2 en el hipotálamo, lo que perjudica la posterior cascada de señalización de la leptina”.

Friedmann-Morvinski y sus colegas, incluido el autor principal Rafi Mazor, biólogo de la Universidad de California en San Diego, también descubrieron que tratar las células hipotalámicas en un laboratorio con compuestos inflamatorios aumenta la expresión del gen MMP-2, lo que sugiere la inicial ” causa “de la obesidad resulta de la inflamación. Investigaciones previas respaldan la idea de que las dietas altas en grasas y calorías pueden inducir una inflamación crónica de bajo grado del hipotálamo, que con el tiempo puede escalar la producción de MMP-2.

Martin Myers, un investigador de diabetes y profesor de medicina interna de la Universidad de Michigan (UM) que no participó en el trabajo, está de acuerdo con que MMP-2 probablemente esté jugando un papel en el balance de energía. Él señala, sin embargo, que el nuevo estudio no es suficiente para demostrar que interfiere con la señalización de leptina en animales vivos. “Creo que su descubrimiento sobre un papel para MMP-2 en el [hipotálamo] es potencialmente importante. Pero no creo que hayan identificado el mecanismo “, dice. “Creo que el problema más importante aquí es que no han mostrado ninguna alteración de la señalización de [leptina] in vivo”, una disputa disputada por los autores del estudio.

Si los nuevos hallazgos funcionan, podrían abrir la puerta a posibles terapias dirigidas a reducir la inflamación en el cerebro, disminuyendo la actividad de MMP-2 e impulsando la capacidad de respuesta del cerebro a la leptina. “Las implicaciones terapéuticas aquí son de gran alcance”, dice Friedmann-Morvinski. “Señalan a la inflamación como un jugador importante en la obesidad, y también sugieren que apuntar a MMP-2 podría ser una nueva estrategia para abordar el problema”.

El desafío, sin embargo, será desarrollar tal tratamiento en humanos en quienes las inyecciones hipotalámicas regulares no son posibles. El equipo de Mazor espera identificar un fármaco, posiblemente encapsulado dentro de una partícula a escala nanométrica, que pueda alcanzar el hipotálamo y bloquear específicamente la actividad de MMP-2. Y si ese es un objetivo demasiado limitado, planean evaluar los efectos de la reducción de MMP-2 más globalmente en el cerebro.

Esta línea de investigación ha generado gran interés. Un estudio publicado en Science Advances el 22 de agosto por investigadores de la UM y la Universidad de Vanderbilt encontró proteínas que actúan como una forma de “reóstato de energía”, que aseguran que no se consuma demasiada ni muy poca comida, lo que sugiere otro objetivo nuevo para nuevos anti- medicamentos para la obesidad.

Los costos de la epidemia de obesidad son innumerables. Tener un sobrepeso sustancial aumenta el riesgo de afecciones como enfermedad cardíaca, diabetes, trastornos del sueño y presión arterial alta. Y según un estudio reciente realizado por la Escuela de Salud Pública Harvard TH Chan, el costo de los problemas médicos relacionados con el peso es ahora de más de $ 190 mil millones al año en los Estados Unidos. Una verdadera píldora de dieta, un tratamiento seguro que podría controlar el apetito en personas propensas a problemas para comer: encontraría una demanda inmediata entre los millones que luchan por perder kilos de más.

Fuente: https://www.scientificamerican.com

Referencias: Mazor R, Friedmann-Morvinski D, Alsaigh T, et al. Cleavage of the leptin receptor by matrix metalloproteinase–2 promotes leptin resistance and obesity in mice. Sci Transl Med. 2018 Aug 22;10(455). pii: eaah6324. doi: 10.1126/scitranslmed.aah6324.

Ghamari-Langroudi M, Cakir I, Lippert RN, et al. Regulation of energy rheostasis by the melanocortin-3 receptor. Sci Adv. 2018 Aug 22;4(8):eaat0866. doi: 10.1126/sciadv.aat0866.