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Un estudio preclínico realizado por investigadores de Weill Cornell Medicine muestra que una variante genética humana específica de un receptor que estimula la liberación de insulina puede ayudar a las personas a resistir la obesidad. Los investigadores descubrieron que esta variante se comporta de manera diferente en la célula, lo que posiblemente contribuya a un metabolismo más eficiente.

El estudio, publicado en línea en Molecular Metabolism, proporciona nuevos conocimientos sobre cómo las variaciones genéticas humanas afectan la susceptibilidad de un individuo al aumento de peso. Los investigadores desarrollaron ratones con una variante genética humana en el receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) asociado con un índice de masa corporal (IMC) más delgado. Descubrieron que los ratones procesaban mejor el azúcar y se mantenían más delgados que los ratones con una variante de receptor diferente y más común. El descubrimiento puede apuntar a nuevas estrategias potenciales para tratar la obesidad, que afecta a más de 100 millones de adultos en los Estados Unidos, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. «Nuestro trabajo demuestra cómo la investigación de ciencias básicas puede generar conocimientos importantes sobre la biología compleja», dijo el autor principal del estudio, el Dr. Timothy McGraw, profesor de bioquímica en cirugía cardiotorácica y bioquímica en Weill Cornell Medicine. «Estos receptores GIP y su comportamiento a nivel celular impactan profundamente el metabolismo y la regulación del peso».

Variantes genéticas del receptor GIP

Las variantes genéticas son diferencias en la secuencia del ADN que ocurren naturalmente entre individuos de una población determinada. Los estudios de asociación de todo el genoma, que utilizan estadísticas para vincular cuidadosamente las variantes genéticas con rasgos particulares, muestran que alrededor del 20% de las personas de ascendencia europea tienen una copia del receptor GIP con la variante del gen Q354, y alrededor del 5% tiene dos copias de la variante. El receptor GIP interactúa con una hormona liberada en respuesta a los niveles de glucosa después de una comida.

«Los estudios sugieren que las personas con al menos una copia de esta variante del receptor GIP tienen un metabolismo alterado que reduce el riesgo de desarrollar obesidad», dijo la autora principal del estudio, la Dra. Lucie Yammine, asociada postdoctoral en bioquímica en Weill Cornell Medicine. Para comprender cómo esta variante genética puede disminuir el riesgo de obesidad, el equipo utilizó la tecnología CRISPR-Cas9 para diseñar genéticamente ratones con la variante en el gen que codifica el receptor GIP, similar a la versión humana. Descubrieron que las hembras con la variante eran más delgadas con una dieta típica de ratón que sus compañeras de camada sin ella.

Los ratones macho con la variante genética tenían aproximadamente el mismo peso que sus compañeros de camada sin ella mientras consumían una dieta regular, pero la variante genética los protegía del aumento de peso cuando se alimentaban con una dieta alta en grasas, lo que causaba obesidad en los compañeros de camada. «Encontramos que un cambio en un aminoácido en el gen del receptor GIP afectaba a todo el cuerpo en términos de peso», dijo el Dr. Yammine. Los ratones con la variante eran más sensibles a la hormona GIP que desencadena la liberación de insulina, que controla los niveles de azúcar en sangre y ayuda al cuerpo a convertir los alimentos en energía.

Cómo la variante puede ofrecer una ventaja contra la obesidad

Los investigadores compararon lo que sucedió con las células de ratón con y sin la variante cuando se expusieron a la glucosa o la hormona GIP. Las células pancreáticas de ratones con la variante genética produjeron más insulina en respuesta tanto a la glucosa como a la hormona GIP, lo que puede explicar por qué procesan mejor la glucosa. «Lo interesante de estos receptores es que su ubicación en la célula tiene un gran impacto en cómo envían señales y su actividad», dijo el Dr. McGraw. Explicó que cuando la hormona GIP se une al receptor, el receptor se mueve desde la superficie celular hacia el interior de la célula. Cuando la hormona GIP finalmente sale del receptor, el receptor regresa a la superficie celular.

El equipo descubrió que la variante del receptor GIP permanece dentro del compartimento celular cuatro veces más que el receptor típico. El Dr. McGraw sugirió que esto podría permitir que el receptor envíe más mensajes a la maquinaria dentro de las células, lo que ayuda a procesar el azúcar de manera más eficiente. Aún así, se necesita más investigación para confirmar los efectos de esta variante en el comportamiento del receptor. Los investigadores también quieren saber si existen diferencias en el comportamiento del receptor en otros tipos de células, como las células cerebrales, que desempeñan un papel crucial en la regulación del hambre.

Recientemente, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó varios medicamentos para bajar de peso que imitan las hormonas naturales del cuerpo e interactúan con receptores como el GIP, incluidos semaglutida (Wegovy) y tirzepatida (Zepbound). Esto ha aumentado el interés en estudiar nuevas formas de atacar el receptor GIP para la obesidad. «Nuestro trabajo sugiere que el movimiento del receptor desde la superficie celular hacia el interior es un factor importante en el control del metabolismo. Por lo tanto, los fármacos que regulan el comportamiento y la ubicación del receptor GIP podrían proporcionar una nueva vía importante para combatir la obesidad», dijo el Dr. Yammine.

Mientras tanto, el Dr. McGraw señaló que es esencial comprender cómo responden las personas con diferentes variantes genéticas en el receptor GIP a los medicamentos para bajar de peso disponibles actualmente. «Una mejor apreciación de cómo las diferentes variantes de receptores impactan el metabolismo podría permitir un enfoque de medicina de precisión (combinar un medicamento específico con una variante genética) para perder peso», dijo.

Fuente: https://medicalxpress.com

Referencia: Yammine L, Picatoste B, Abdullah N, et al. Spatiotemporal regulation of GIPR signaling impacts glucose homeostasis as revealed in studies of a common GIPR variant. Mol Metab. 2023 Dec;78:101831.