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Variaciones en un gen relacionado con el metabolismo de la glucosa contribuyen a explicar la diferente respuesta de los pacientes a la metformina, fármaco comúnmente utilizado en el tratamiento de la diabetes tipo 2, acaba de concluir un estudio dirigido por la Universidad de California San Francisco.

La metformina, sola o con otros medicamentos, es uno de los principales fármacos utilizados en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Aunque los mecanismos biológicos de su acción todavía no han sido descritos con precisión, la metformina reduce la producción de glucosa en el hígado, aumenta la sensibilidad a la insulina en el músculo y retrasa la absorción intestinal de glucosa. De este modo, regula los niveles de glucosa en sangre y evita complicaciones asociadas a la diabetes tipo 2.

Los inicios de la utilización de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2 se remontan a los años 50, mucho antes de medicina de precisión, y la incorporación de la genética para decidir o guiar el tratamiento de los pacientes. Desde entonces, ha quedado clara la existencia de diferencias en la respuesta de los pacientes a la metformina (más de un tercio no responden a las dosis habituales del fármaco), así como la influencia de la variación genética sobre estas diferencias.  Sin embargo, todavía no se había encontrado ningún factor genético asociado.

En el estudio, realizado gracias a la colaboración internacional de diferentes grupos de investigación, dentro del Metformin Genetics Consortium, los investigadores recopilaron la información genética de más de 13.000 personas y compararon la frecuencia de variantes genéticas distribuidas a lo largo del genoma en pacientes con diabetes tipo 2 en función de la respuesta al tratamiento con metformina. A través de un estudio genómico en tres fases (una de descubrimiento y dos de replicación) y  el análisis de miles de polimorfismos genéticos los investigadores identificaron un cambio en el intrón del gen SLC2A2 fuertemente asociado a la respuesta a la metformina.

SLCA2 codifica para GLUT2, una proteína transportadora de glucosa, expresada principalmente en hígado, sangre y riñón. La presencia del alelo C del polimorfismo rs8192675 lleva a una menor expresión de GLUT2, lo que reduce la capacidad para regular la glucosa de la sangre. La metformina reduce la producción de glucosa en el hígado, por lo que revierte el efecto del polimorfismo y aumenta la eficacia del fármaco en los pacientes con esta composición genética.

“La metformina es un fármaco antiguo ampliamente utilizado y sin embargo, estamos todavía descubriendo cómo funciona,” indica Sook Wah Yee, investigadora del proyecto. “Aunque sabíamos que GLUT2 es importante para el transporte de la glucosa desde hace muchos años, no habíamos pensado que la variación en el gen que codifica para este transportador alteraría cómo funciona la metformina.”

El estudio también establece una conexión entre genética, respuesta a la metformina y obesidad. La metformina está recomendada especialmente para el tratamiento de la diabetes en pacientes obesos. Al analizar el efecto del polimorfismo en la respuesta al fármaco en pacientes obesos y no obesos, los investigadores encontraron que aquellos pacientes con dos copias del alelo C del polimorfismo rs8192675 y especialmente los obesos, respondían mejor al fármaco.

Por último, los investigadores evaluaron el impacto clínico del polimorfismo, encontrando que la presencia del alelo del gen SLCA2 equivale a tomar 250 miligramos extra de metformina (550 miligramos en los pacientes obesos). Estos resultados llevan a considerar el potencial del análisis de esta variante genética para determinar la dosis más adecuada del fármaco metformina en los pacientes con diabetes tipo 2. Además, revelan la importancia de incluir poblaciones de diferente origen en los estudios farmacogenéticos, ya que la frecuencia del polimorfismo es considerablemente diferente en algunas de las analizadas. Por ejemplo, un 49% de los individuos afroamericanos analizados eran homocigotos para el alelo C del polimorfismo rs8192675 (presentaban dos copias del alelo) frente al 9% de las personas de origen europeo analizadas.

“Ahora tratamos igual a la mayoría de las personas con diabetes tipo 2, pero queríamos descubrir si hay un marcador genético específico que pudiera llevarnos a tomar una aproximación de medicina de precisión para prescribir y decidir la dosis de esta medicación para la diabetes,” señala Kathy Giacomini, profesora en la Universidad de California San Francisco y codirectora del trabajo.

“Este es un descubrimiento emocionante, que demuestra cómo la genética de un paciente puede determinar cómo de bien o mal funciona un fármaco,” declara Ewan Pearson, codirector del trabajo. “Necesitamos llevar a cabo más estudios clínicos antes de poder cambiar la forma en la que se utiliza la metformina, pero este resultado sugiere que algunos pacientes deberían ser tratados con dosis más altas que otros, para conseguir el mismo efecto“

Fuente: Gene Variant Explains Differences in Diabetes Drug Response. https://www.ucsf.edu/news/2016/08/403811/gene-variant-explains-differences-diabetes-drug-response

Referencia: Zhou K, et al. Variation in the glucose transporter gene SLC2A2 is associated with glycemic response to metformin. Nat Genet 2016;48:1055-1059.